МОДИФІКОВАНА ПРОГРАМА ПРОМІНЬОВОЇ ТЕРАПІЇ З ПОЕТАПНИМ СКОРОЧЕННЯМ ПОЛІВ У РАМКАХ КОМПЛЕКСНОГО
Поточний розділ:Променева терапія.
Оптимальні сумарні осередкові дози при комплексному лікуванні хвороби Ходжкіна: роль поетапного зонального скорочення полів у зниженні кількості місцевих рецидивів.
Мельник Ю.Д. . український науковий центр рентгенорадіології МОЗ України (м. Москва).
Адреса документа на посилання: http:// vestnik . rncrr. ru / vestnik / v 5/ papers /melh_v5. htm
Проведено аналіз місцевих рецидивів 419 хворих на I - IV стадії з 4-8 курсами хіміотерапії (BEACOPP - містять схеми, COPP (MOPP)/ABVD, оригінальні режими РНЦРР (CEA/ABVD та CHOD(CHOPP)/ABVD)) та променевої терапії. Місцевий рецидив достовірно частіше зустрічався при 7 і більше уражених зонах, 2 і більш масивно уражених зонах, III - IV стадії, у несприятливій прогностичній групі, молодому віці, при змішаноклітинному та ретикулярному гістологічних варіантах.
Відсоток місцевих рецидивів у непоражених областях склав0,75: 26 Гр - 0,3%, 30 Гр - 0,8%, 36 Гр - 0,7%, 40 Гр - 0,9%, 44 Гр - 1,1% (p 0,05).Оптимальна СОД - 26 Гр.
Відсоток місцевих рецидивів у помірно уражених областях - 2,2:
- Частковий ефект або повна недоведена ремісія після хіміотерапії: 30 Гр - 10,8%, 36 Гр - 4,1%, 40 Гр - 0%, 44 Гр - 0,9% (p
- Повний ефект: 30 Гр - 0%, 36 Гр - 5,1%, 40 Гр - 3,3%, 44 Гр - 0% (p 0,05).Оптимальна СОД - 30 Гр.
Відсоток місцевих рецидивів у масивно уражених областях- 5,2:
- ЧЕ або ПНР: 36 Гр - 8,5%, 40 Гр - 3,1%, 44 Гр - 6,1% (p 0,05).Оптимальна СОД - 44 і більше Гр.
- ПЕ: 36 Гр - 11,1%, 40 Гр - 14,3%, 44 Гр - 1,2% (p
Променева терапія з зональним скороченням полів достовірно зменшила кількість місцевих рецидивівпорівняно зі стандартною методикою з 3 до 0,7% при помірно уражених областях та з 7,6 до 2,5% при масивно уражених областях. Програма променевої терапії з поетапним зональним скороченням полів відкриває нові перспективи лікування хвороби Ходжкіна. Оптимальний рівень СОД на лімфатичний колектор – 26-36 Гр, профілактичний СОД – 26 Гр. Локальне опромінення з допомогою зонального скорочення полів – 44 і більше Гр за великих залишкових утвореннях.
Ключові слова: лімфогранулематоз, місцевий рецидив, комплексне лікування, зональне скорочення полів.
Перші повідомлення про ефективне лікування хвороби Ходжкіна (HD) з'явилися на початку XX століття і пов'язані з використанням променевої терапії [48, 49]. У 1928 році Rene Gilbert, виходячи з концепції метастазування лімфатичними шляхами, запропонував опромінювати великими полями не тільки збільшені лімфатичні вузли, але і суміжні з ними області [24]. Через чверть століття цей метод було впроваджено у практику V. Peters [43]. H. Kaplan вперше застосував медичний прискорювач при лікуванні хворих з локальними стадіями HD, опромінення в обсязі радикальної програми дозволило досягти 75% 6-річного безрецидивного виживання [33]. У 1965 році на міжнародних симпозіумах з лікування хвороби Ходжкіна, що проходили в Парижі та Нью-Йорку були прийняті 2 варіанти променевої терапії: мантії (крупнопольний) і багатопольний. Методика мантієподібного опромінення, запропонована в 1962 році H. Kaplan [33], вимагає ретельної передпроменевої підготовки та відповідного технічного оснащення і є недосконалою [7]. Найбільшого поширення в нашій країні набула методика багатопольного опромінення, її перевагою є можливість оптимального планування черговості опромінення лімфатичних колекторів, вона значно простіша і можездійснюватись у будь-якому лікувальному закладі, оснащеному дистанційними гамма-установками [7]. Застосування цих програм дозволило принципово змінити ставлення до HD і на початку 70-х років. це захворювання стало потенційно виліковним (загальна виживання з 25% зросла до 75%) [32]. В даний час класична технологія радикальної променевої терапії застосовується набагато рідше, хоча продовжує існувати [1].
Якщо при локальних стадіях обсяг променевої терапії загальноприйнятий: великі рандомізовані дослідження EORTC і GHSH рекомендують використовувати мантії, рідше субрадикальне опромінення в рамках комплексного лікування [2, 31, 41], то при поширеній формі HD фігурують локальні варіанти опромінення:
-залишкової пухлинипісля лікарської терапії [22, 46, 55, 57] тазон масивного ураження[11, 35, 37, 39, 44, 47]. У перспективних сучасних дослідженнях із застосуванням схем ВЕАСОРР, Stanford V проводилося опромінення у цьому обсязі [19, 30].
-опромінення первинно уражених зон[15, 42, 55].
На думку Wolf J., який відбив сучасні підходи терапії хвороби Ходжкіна, в найбільш загальному вигляді схема лікування HD виглядає наступним чином: локальні стадії без факторів ризику - променева терапія, хворі з проміжним прогнозом - хіміопроменеве лікування, поширені стадії - інтенсивна хіміотерапія зон ураження чи залишкових пухлин [54].
Слід зазначити, що протягом десятиліть основні суперечки навколо променевого компонента у комбінованому лікуванні ведуться навколо доцільного обсягу опромінення, а чи не щодо сумарних осередкових доз.
H. Kaplan вперше використовував при локальних стадіях HD високий рівень СОД: 40-44 Гр на уражені та 30-36 Гр на неуражені області [32,33].
Низькі дози, що не перевищують 25 Гр, у рамах комплексного лікування при поширеній HD запропонував у 70 р.р. Prosnitz L . R. [45].
Зменшення СОД на зони ураження до 36 Гр та на неуражені зони до 20-24 Гр можливе лише після застосування сучасних схем хіміотерапії та, в більшості випадків, СОД перебувають у межах толерантності (30 Гр) для критичних органів (легке, серце) і навіть виходять на толерантний для кісткового мозку рівень 20–24 Гр [9].
В даний час більшість дослідників вважає, що після застосування сучасних режимів лікарського лікування можливе зниження сумарних осередкових доз до 20-30 Гр на ділянці ураження [17, 18, 40].
На думку Mackenzie R. G. дози, що перевищують 36 Гр повинні підводитися локально і лише на осередки, що частково регресували [38]. За результатами багатоцентрового дослідження 1750 хворих, пролікованих від лімфогранулематозу в 1966 - 1986 рр.., При застосуванні сумарних осередкових доз на середостіння більше 38 Гр зростає ризик розвитку вторинних пухлин внутрішньогрудної локалізації [53].
Автори з МРНЦ РАМН зазначають, що при СОД 20-30 Гр методом прискореного гіперфракціонування дози в рамках комплексного лікування дійсних рецидивів не зареєстровано [5].
Проблема скорочення обсягу опромінення при хіміопроменевому лікуванні HD не менш складна, аніж проблема оптимальних сумарних осередкових доз. Навіть повний ступінь регресії пухлини після лікарського етапу лікування дозволяє лише зменшити дозу опромінення, але не відмовитися від променевої терапії, оскільки надалі нерідко виникає рецидив захворювання.
У підсумковому аналітичному огляді група GHSG при локальному, проміжному та поширеному лімфогранулематозі рекомендує променеву терапію у знижених обсягах [20], а в останньомупротокол HD 15 для поширеної форми HD променева терапія проводиться тільки при позитивних показниках PET [21].
Метою нашого дослідження стало вивчення оптимального та достатнього рівня сумарних осередкових доз при проведенні променевої терапії в рамках комбінованого лікування HD.
З 668 хворих на I - IV стадії з морфологічно підтвердженою HD із застосуванням інтенсивних режимів хіміотерапії ( BEACOPP - містять схем, COPP ( MOPP )/ ABVD , режимів РНЦРР ( CEA / ABVD і CHOD ( CHOPP ) / ABVD )і промінь рецидивів включено 419 пацієнтів (62,7%). Критерії відбору – спостереження за пролікованими хворими щонайменше року та досягнення після лікарського етапу об'єктивного ефекту. Стандартна програма променевої терапії, за якої опромінення лімфатичного колектора здійснювалося однаковими за розмірами полями протягом усього курсу, проведено у 57,5%, променеву терапію з поетапним зональним скороченням полів – 42,5% пацієнтів. У перші роки ми скорочували розміри полів при опроміненні внутрішньогрудного та шийно-надключичного колектора. Надалі клініка РНЦРР використала принцип зонального скорочення та при променевій терапії інших областей.
- підщелепна, шийна, надключична, підключична з двох сторін (одна область).
- пахва з двох сторін (відповідає терміну область).
- медіастинальна, коренева зліва та справа (одна область).
- парааортальна, зона воріт печінки/селезінки або мезентеріальних вузлів та селезінка (одна область).
- здухвинна з двох сторін (відповідає терміну область).
- пахова з двох сторін (відповідає терміну область).
Область найчастіше включає кілька зон і, в цілому, вона відповідає поняттю лімфатичний колектор (об'єм, що опромінюється привикористання методики багатопольної променевої терапії). Можна виділити шийно-надключичний, пахвовий, внутрішньогрудний, клубовий, пахові колектори, а так само до лімфатичного колектора відноситься парааортальна область і селезінка [7]. У дослідженні місцевих рецидивів ми проводили аналіз, як у зонах, і по областях поразки.
Для оцінки пухлинної відповіді ми використовували критерії RECIST, у процесі та після закінчення хіміотерапії, на різних етапах променевої терапії – відповідно до рекомендацій ВООЗ та Міжнародного протиракового союзу [12]. Визначення розмірів лімфатичних вузлів (конгломератів) проводилося за найбільшим поперечним розміром (НПР), він був базовим показником з метою оцінки об'єктивної відповіді пухлини. Обчислення та порівняння достовірності відмінностей середніх величин здійснювалося з використанням критеріїв Стьюдента та Фішера [4].
При аналізі клінічного матеріалу виявлено, що місцеві рецидиви в опромінених лімфатичних колекторах достовірно частіше зустрічаються у хворих, які мають до початку лікування великий обсяг пухлинної маси:
- при 7 і більше уражених зонах місцевий рецидив відмічено у 14,5% випадків (при 1-6 – у 5% відповідно, p =0,003).
- при 2 та більш масивно уражених зонах місцевий рецидив діагностований у 10,3% хворих (при 0-1 – у 4,1% відповідно p=0,01).
- при ІІІ - ІV стадії місцевий рецидив був у 10,6% пацієнтів (при І - ІІ стадії - у 4,7% відповідно, p = 0,02).
- при несприятливому прогнозі HD місцевий рецидив відзначений у 9,6% випадків, у сприятливій прогностичній групі рецидивів не було (p = 0,04), у проміжній прогностичній групі частота місцевих рецидивів склала 2,5% (p = 0,01).
Достовірно частіше (p = 0,048) місцевий рецидив зустрічався призмішаноклітинному та ретикулярному варіантах HD: 10,4% проти 5,1% при лімфогістіоцитарному та склеронодулярному варіантах. У пацієнтів віком до 40 років кількість місцевих рецидивів становила 7,8%, у старшій віковій групі – 1,4% (p=0,04).
Не виявлено впливу на частоту місцевих рецидивів статі пацієнтів (p=0,08), симптомів інтоксикації (p=0,14), наявності екстранодальних зон ураження (p=1,0), ефекту від лікарського етапу лікування (ПЕ – 4,3) %, ЧЕ чи повна недоведена ремісія – 8,3%, p =0,1). При цьому при досягненні повної недоведеної ремісії (ПНР) або часткового ефекту відсоток місцевих рецидивів був однаковим (9,1% та 8,1% відповідно).
Аналіз місцевих рецидивів при HDзалежно від рівня сумарних осередкових доз при непоражених зонах.
Усього опромінено 2277 неуражених зон із СОД 44 Гр (15,9%), 40 Гр (10,1%), 36 Гр (36,4%), 30 Гр (22,2%), 26 Гр (15,4%) ). Яких-небудь відмінностей у кількості місцевих рецидивів при зазначених сумарних осередкових дозах не зазначено. Результати аналізу представлені у таблиці 1.