Наукова мережа Фемара (летрозол) - нові можливості гормонотерапії хворих на місцевопоширені та
НДІ онкології ім. проф. Н.М. Петрова МОЗ РФ, Санкт-Петербург
Результати застосування препарату фемару (летрозолу) у гормонотерапії локально поширеного та дисемінованого раку молочної залози.
У результаті клінічного вивчення фемара по I фазі у групі хворих з місцеворозповсюдженим та метастатичним раком молочної залози, що перебувають у менопаузі у фазі прогресування після гормонотерапії "першої лінії" антиестрогенами або прогестинами, було встановлено, що прийом препарату внутрішньо від 0,5 до 2,5 мг/добу дозволяє отримати об'єктивний ефект із частотою до 30% при невідомих рецепторах естрогенів та прогестерону. Клінічні випробування по III фазі, проведені в умовах рандомізації, передбачали порівняння ефективності та побічних проявів фемару у 2 дозах (0,5 та 2,5 мг/добу) з аміноглютетімідом та прогестином (мегестролу ацетат-мегейс) у стандартних дозуваннях у групах хворих поширеним рак молочної залози в менопаузі, позитивними або невідомими рецепторами естрогенів та прогестерону. Фемара, аміноглютетімід і мегестрол ацетат застосовували тільки як засоби гормонотерапії "другої лінії", тобто. у хворих з прогресуванням пухлини після ад'ювантної гормонотерапії тамоксифеном (не раніше ніж через 12 місяців після її закінчення) або використання його з лікувальною метою. Допускалося включення до дослідження хворих, які раніше піддавали одному курсу ад'ювантної або неоад'ювантної хіміотерапії. Об'єктивну відповідь на лікування оцінювали широко відомі критерії UICC (побічні дії - критерії NCI).
Результати багатоцентрового міжнародного дослідження, що проводилося з рандомізацією подвійним сліпим методом і мав на меті порівняння доз фемару 0,5 мг на добу, 2,5 мг на добу та мегестролу ацетат (мегейс) по 160 мг на добу в групі.з 551 хворий (так званий протокол AR/BC 2), показали насамперед статистично достовірні переваги протипухлинної дії фемару в дозі 2,5 мг/добу (23,6% повних та часткових регресій пухлини) порівняно з мегестролу ацетатом (16,4% ). Ремісії виявилися більш тривалими у групі хворих, які отримували препарат фемару (24 міс) порівняно з мегестролу ацетатом (17,9 міс). Відзначено також статистично достовірні відмінності в ефекті лікування цими препаратами на користь фемару за такими додатковими показниками, як час до початку прогресії (так звана TTP) та до скасування терапії (так звана TTF).
Результати іншого рандомізованого відкритого дослідження з відбором 555 хворих за тими ж критеріями, що й у протоколі AR/BC 2, проведене у 86 центрах за участю 11 країн, включаючи Україну (протокол AR/BC 3), дозволили встановити переваги фемару у дозі 2, 5 мг на добу в порівнянні з аміноглютетімідом (500 мг на добу) у поєднанні з гідрокортизоном або кортизону ацетатом (37,5 мг на добу) за цілим рядом критеріїв. Відмінності в частоті об'єктивного лікувального ефекту (повні + часткові ремісії) між групами хворих, які отримували фемару в дозі 2,5 мг/добу (19,5%) та аміноглютетімід (12,4%), виявились статистично недостовірними (р=0,06), хоч і з тенденцією на користь першого препарату. Однак при диференційованому аналізі за підгрупами було з'ясовано, що препарат фемару в дозі 2,5 мг/добу достовірно більш ефективний у хворих з переважним ураженням кісток та внутрішніх органів (загальна відповідь – 17% та 17% відповідно) порівняно з аміноглютетімідом (9% та 3% відповідно).
Частота загальної об'єктивної відповіді у хворих у групі з рецидивами (прогресуванням) на тлі ад'ювантної терапії антиестрогенами, які отримали фемар у дозі 2,5мг/добу, вище (19%), ніж у разі лікування аміноглютетімідом (9%). Об'єктивний лікувальний ефект у групі хворих, які піддавалися гормонотерапії препаратом фемара, достовірно більш тривалий (медіана – 24 міс), ніж у разі застосування аміноглютетиміду (медіана – всього 15 міс). Статистичний аналіз, проведений за регресійним методом COX та методом Kaplan-Meier, показує високу достовірність переваги лікування фемару в дозі 2,5 мг/добу в порівнянні з аміноглютетімідом за загальною виживаністю та згаданими вище показниками часу до прогресії процесу (TTP) та періоду до припинення Лікування (TTF).
Зіставлення даних, отриманих у клінічних дослідженнях за протоколами AR/BC 2 та AR/BC 3, що передбачали однакові критерії відбору хворих з невідомим естрогеном та прогестеронорецепторним статусом (всього 1106 жінок), дозволило виділити та порівняти результати лікування фемару в дозі 2,5 мг /добу, аміноглютетіміду та мегестролу ацетату при вісцеральних метастазах раку молочної залози, частота яких у зазначених групах була майже однаковою і коливалася в межах 40-49%. Результати такого порівняння ще наочніше демонструють більш високу ефективність фемару (2,5 мг на добу) в умовах патології, що особливо важко піддається лікуванню, - метастазах в легені і плевру, печінку і змішаних вісцеральних, рефрактерних або стали стійкими до антиестрогенів (тамоксифену). Було з'ясовано насамперед, що прийом фемару в дозі 2,5 мг на добу дозволяє досягти регресії пухлинних вогнищ у 2,5 рази частіше, ніж у разі лікування мегестролу ацетатом. При цьому індуковані прийомом фемара ремісії в 3,6 рази триваліші, а медіана загальної виживання хворих вище в 3,4 рази. Аналогічним чином фемара в дозі 2,5 мг на добу виявився ефективнішим, ніж аміноглютетімід, у всійгрупі хворих з вісцеральними метастазами раку молочної залози, спочатку резистентними до антиестрогенів або які з'явилися при ад'ювантній терапії (в 2 рази більша частота об'єктивної відповіді, в 1,4 рази - медіани його тривалості та загальної виживання).
Переваги лікування поширеного раку молочної залози препаратом фемару в найбільш ефективній дозі 2,5 мг на добу (до прогресування) порівняно зі "стандартами другої лінії" (після антиестрогенів) - гормонотерапії аміноглютетімідом або мегестролу ацетатом, таким чином, з очевидністю випливають з двох незалежних обширних досліджень. Ці переваги стосуються як частоти ремісій, так і їх тривалості, клінічно значущого об'єктивного ефекту (повні + часткові регресії + стабілізація процесу на термін не менше 6 міс), медіани загального виживання хворих і особливо виражені за тими ж показниками в групі найбільш тяжких хворих з вісцеральними метастазами.
Важливо, що превалюючі препарату фемара в дозі 2,5 мг/сут лікувальні властивості можуть бути реалізовані з меншими побічними діями, ніж при лікуванні мегестролу ацетатом і аміноглютетімідом. Дані дослідження за протоколом AR/BC 2 показують, що частота серйозних ускладнень, пов'язаних з прийомом препаратів, при лікуванні мегестролу ацетатом склала 12,2%, фемару - 0%, а відміни лікування у зв'язку з будь-якими ускладненнями (без урахування прогресування) - 7 ,4 та 0,8% відповідно. Практично такий самий висновок випливає з даних дослідження за протоколом AR/BC 3. Статистично достовірні відмінності у загальній частоті тих чи інших ускладнень, пов'язаних із прийомом препаратів, відзначаються у групі хворих, які постійно отримували фемару в дозі 2,5 мг/добу (33% ) або аміноглютетімід (46%). Характерні для аміноглютетіміду ускладнення -шкірні висипання (11,2%), сонливість (7,3%) - зустрічалися при лікуванні фемару в дозі 2,5 мг на добу рідше (2,7 та 3,2% відповідно). Серйозні ускладнення за матеріалами завершеного протоколу AR/BC 3 виникли у 2,8% хворих у групі, яка отримувала аміноглютетимід (падіння АТ, загальне нездужання, генералізована еритема, сплутаність свідомості, гостра ниркова недостатність), і в жодному випадку не спостерігалися при лікуванні летрозолом у терапевтичній дозі (2,5 мг на добу).
Цілком природним постає питання про порівняльні характеристики фемару з іншими інгібіторами ароматази, крім аміноглютетіміду, такими як фадрозол, формістан і препарати нового покоління в лікарських формах для прийому внутрішньо - анастрозол (аримедекс) і ворозол, принципово показаних до застосування в тих же умовах. Якщо щодо фадрозолу і формостіну відомо, що ці препарати за ступенем інгібіції ароматази рівні аміноглютетіміду, зумовлюючи, як і останній, падіння концентрації естрогенів у плазмі на відміну від фемару лише на 50-80%, то прямі порівняльні клінічні оцінки ефективності фемару порівняно анастразолом і ворозолом у рандомізованих дослідженнях поки що відсутні. Проте є непрямі дані, дозволяють вважати, що фемара активніший. На противагу фемару анастрозол (арімідес) у терапевтичній дозі 1 мг на добу, як було встановлено в результаті рандомізованих досліджень, не виявляє більшої активності за всіма параметрами, ніж мегестролу ацетат у разі гормонотерапії хворих на рак молочної залози у менопаузі після неефективного лікування антиестрогенами. Так само об'єктивний лікувальний ефект ворозолу в дозі 2,5 мг на добу, як було встановлено у порівняльних клінічних дослідженнях з рандомізацією, не перевищує протилежностіфемара такий, що досягається за допомогою мегестролу ацетату.
Весь комплекс даних, що стосуються фемару, свідчить про те, що цей вибірково діючий та безпечний інгібітор ароматази є "препаратом вибору" для гормонотерапії хворих на поширений рак молочної залози "другої лінії" при вичерпаному ефекті тамоксифену або стійкості до нього, тобто. має переваги навіть серед лікарських засобів останнього покоління із принципово аналогічним механізмом дії.