Перенесення ембріонів
Перенесення ембріонів. Стратегія визначення тривалості культивуванняабо на яку добу краще переносити ембріони
Спілкуючись багато з пацієнтами, можу стверджувати, що коли справа доходить до перенесення ембріонів, виникають два питання, що турбують кожну пацієнтку, яка зіткнулася з необхідністю проведення ЕКЗ:
- Скільки ембріонів можна перенести в порожнину матки, щоб шанси на успіх були максимально добрими?
- Коли (на яку добу) краще переносити ембріони в порожнину матки?
І хоча, найперша вагітність, як відомо з ектопічною імплантацією, після ЕКО у людини настала при перенесенні одного ембріона на стадії бластоцисти (Steptoe P.C., Edwards R.G. 1976), дійсно, перші регулярні спроби клінічного, але більшою мірою поки що все ще експериментального ЕКО наприкінці 1960-х і на початку 1970-х років проводилися все ж таки набагато частіше з перенесенням більш ранніх доімплантаційних ембріонів, на 2-3 добу культивування. На той момент було постулировано, що поліпшення прогнозу успішності лікування методом ЕКЗ має послужити скорочення тривалості періоду знаходження ембріонів у штучних, отже, за визначенням не оптимальних умов. Тому здавалося розумним, віддалені ембріони, отримані в умовах лабораторії, якнайшвидше доставити вматеринське середовище, як ідеальне місце (Steptoe P.C., Edwards R.G., 1978р).
З іншого боку, логіку такої тактики підкріплював факт того, що ооцити найчастіше витягувалися в природних менструальних циклах або циклах з легкою стимуляцією. Отже, в умовах вихідно не великої кількості домінантних фолікулів, що саме по собі обмежувало кількість доступних ембріонів, що розвиваються, і за великим рахунком не ставило питання необхідності вибору ембріонів для ембріотрансферу. Найчастіше на практиці в порожнину матки просто переносилися всі наявні ембріони, що демонструють життєздатність у вигляді дроблення, що триває.
Надалі ситуація сильно змінилася і сьогодні, як правило, створюється набагато більше ембріонів, ніж кількість, яку необхідно переносити в порожнину матки.
В цілому добре відомо, що існує кореляція між кількістю ембріонів, що переносяться в порожнину матки, і частотою настання клінічної вагітності. Природне прагнення допомогти жінці подолати безплідність, тому переносити кілька ембріонів, у поєднанні з досягненнями репродуктивної медицини та фармакології закономірно вилилися в зростання кількості багатоплідних вагітностей. Так з 1950-х років, частота виношування двійнят подвоїлася, а троєн потроїлася. Підраховано, що на даний момент приблизно близько 40% вагітностей двійнят та 80% трійнят є наслідком терапії безпліддя. І хоча лише 8% близнюків у двійні та 14% у потрійні зачаті в результат ЕКЗ (Jones H.W., 2007р), цей внесок має, безперечно, велике значення і в абсолютному вираженні також має бути мінімізований.
Стадія дроблення ембріонів
Сприятливий: перший цикл ЕКЗ, гарна якість ембріонів, надлишок доступних ембріонів для кріоконсервації, попередній успішний цикл ЕКЗ.
Сприятливий: перший цикл ЕКЗ, гарна якість ембріонів, надлишок доступних ембріонів для кріоконсервації, попередній успішний цикл ЕКЗ.
Як видно з рекомендацій, SART украй важливим критерієм успішності ЕКЗ є вік. Крім того SART зазначає, що при ембріотрансфері бластоцист бажано зменшувати кількість ембріонів, що переносяться. При цьому в старшій віковій групі допускаючи перенесення до трьох бластоцист незалежно від прогнозу, заснованого на додаткових умовах. Це пов'язано з тим, що в цій групі пацієнток передбачається висока частота анеуплоїдій, коли навіть динаміка розвитку до бластоцисти не є гарантом генетичної адекватності ембріона.
Загалом зусилля, спрямовані на профілактику багатоплідності в ЕКО, незважаючи на постійне зростання числа циклів, реалізувалися в те, що починаючи з 1998 року, відсоток виношування трійни після ЕКО повсюдно має цілком конкретну тенденцію до зниження (Jain T. та співавт., 2004); Marsh C.A. та співавт., 2012р).
Однак важливо розуміти, що будь-яке обмеження не повинно конфліктувати з основною метою, в даному випадку не призводить до зниження ефективності самого ЕКО. Саме тому виникає одне важливе питання:
Скільки ембріонів необхідно перенести в порожнини матки, щоб максимізувати ймовірність народження і мінімізувати кількість вагітностей з більш ніж одним плодом?Відомо, що крім віку жінки існують кореляції між кількістю та якістю ембріонів та частотою настання вагітності, у тому числі частотою настання багатоплідної вагітності. Саме це показники є важливими визначальними чинниками ймовірності успіху. У зв'язку з цим більшість центрів використовують досить строгі морфологічні класифікатори оцінки якості.ембріонів. Проте в цілому показано, що оцінка ембріонів на стадії дроблення хоча і є, але все ж таки мало надійним предиктором імплантації, просто навіть тому, що характеристика ембріона на стадії дроблення не дозволяє передбачити з упевненістю ймовірність формування життєздатної бластоцисти. Так показано, що ранній ембріон гарної якості, що демонструє рівне логічне дроблення має шанси на імплантацію близько 50% (Van Royen і співавт., 2001; Dennis S.J. і співавт., 2006р). Тоді як морфологічно правильна бластоциста (експандована, з високою якістю внутрішньої клітинної маси і трофоектодерма) може імплантуватися з ймовірністю 70% і частіше (Gardner D.K. та співавт., 2000г; Criniti A. та співавт., 2005г).
Загалом тільки тому часто доводиться продовжувати культивувати ембріони до стадії бластоцисти.
Виходить, що відповідь на запитання: «Навіщо культивувати ембріони кілька днів?»- Досить простий- продовження культивації найдієвіший, тому основний інструмент відбору кращих ембріонів для перенесення в порожнину матки.
Резюмуючи введення, можу сказати, що нові можливості, що виникли з розумінням та освоєнням механізмів стимуляції фолікулів та культивування ембріонів, поставили перед нами питання вибору мінімальної кількості ембріонів найкращої якості для перенесення в порожнину матки. І на сьогоднішній день ця тема по праву залишається однією з центральних проблем ЕКЗ.
Отже, ембріон чи бластоциста?
У нещодавньому Кохрановському огляді серії з 23 РКІ (Glujovsky D. та співавт., 2012 р.), було показано, що ставки клінічних вагітностей можна порівняти у групах перенесення ембріона на стадії дроблення та бластоцисти. Було відзначено, що немає жодної різниці у частоті втрати вагітності (13РКІ). Проте живонародження зустрічалося статистично достовірно вище групи 5-6-дней перенесення ембріонів (12 РКИ). На жаль, як видно лише половина із включених досліджень, повідомляли результат вагітності у вигляді показників частоти викидня або народження живого плода. Автори огляду зробили висновок, що звичайна ставка 31% пологів живим плодом в клініках, яких переносять ранні ембріони, що дробляться, частота благополучних результатів збільшується до 42% в клініках віддають перевагу перенесенню бластоцист. (Glujovsky D. та співавт., 2012р). Важливо відзначити, що ці результати були підтверджені лише при включенні в аналіз жінок з гарним прогнозом успіху.
При цьому незалежно від прогностичної групи при продовженні культивування ембріонів до стадії бластоцисти зберігалася тенденція до зменшення кількості зайвих ембріонів у порівнянні зі стадій дроблення. Крім того, є дані, що свідчать про суттєве збільшення показника кумулятивної частоти настання вагітності в групі пацієнток 2-3-го дня ембріотрансферу. Цікаво, що у чотирьох дослідженнях, які повідомляли кумулятивну частоту настання вагітності (свіжий та кріо-перенесення ембріонів після одного циклу контрольованої стимуляції яєчників) спостерігалося підвищення частоти настання вагітності у групі пацієнток перенесення ембріонів на стадії дроблення порівняно з пацієнтками, яким переносили бластоцисти. (Glujovsky D. та співавт., 2012р). Однак останнє спостереження ймовірно вже потребує повторної перевірки, так як знижена кумулятивна частота настання вагітності може бути пов'язана не тільки з суто арифметичними показниками зменшення числа кріоконсервованих ембріонів, але і з історично не високої виживаності бластоцист при кріоконсервації. Важливо розуміти, що значний успіх тутдосягнуто нещодавно, а саме з моменту впровадження в широку практику техніки вітрифікації бластоцист (Liebermann J., 2009 р), методів, які значно поправили стан справ з кріоконсервацією пізніх ембріонів. При цьому вже зараз інтуїтивно можна стверджувати, що кумклятивна частота настання вагітності після перенесення відтанутих бластоцистів не повинна відрізнятися від більш ранніх ембріонів, а ймовірно навіть перевершувати її.
Тим часом, крім зниження кількості доступних ембріонів для заморожування в групі продовженого культивування до 5-6 діб завжди залишаються достовірно великі ризики того, що на момент перенесення не залишиться взагалі жодних ембріонів, які дожили до дня ембріотрансферу. Важливий висновок, який, втім, не викликає жодного сумніву у своїй об'єктивності.
Досягнення фармакології та репродуктивної медицини, сьогодні дозволяють нам спостерігати весь доімплантаційний період розвитку ембріона та забезпечити максимально наближений до фізіологічного принципу доставки готового до імплантації відібраного ембріона в порожнину матки, що вкрай позитивно позначилося на ефективності ЕКЗ.
Тим часом, розуміння очевидно вищого навантаження на ембріон протягом продовженої культивації дозволяє серйозно задуматися про доцільність очікування 5-6 діб після пункції фолікулів в умовах невеликої кількості яйцеклітин-ембріонів. У цій групі можливо розумніше переносити ранній (2-3 добові) ембріони.
Розвиваючи думки далі необхідно помітити, що тактика культивації до бластоцист не може вважатися беззастережно правильною у групі пацієнток, не обтяжених пізнім репродуктивним віком та низькою кількістю ооцитів/ембріонів, але при цьому вперто демонструють слабку ембріологічну картину. Ймовірно, відхилення від тактикимарафонського культивування в такому разі може вплинути на успіх спроби ЕКЗ