Периферичні (незалізисті) механізми порушення активності гормонів
Велику роль у розвитку ендокринних та інших захворювань відіграють периферичні механізми, що визначають активність гормонів, що вже виділилися в кров. Ця активність може змінюватися або у бік її підвищення, або зниження, що клінічно проявляється гіперабо гіпофункцією відповідної залози.
Очевидно, всі гормони, що виділилися з залоз, зв'язуються в крові з певними білками і циркулюють у двох формах - пов'язаної і вільної. З цих двох форм пов'язаний гормон біологічно неактивний. Активність має тільки вільна форма гормону, яка і надає фізіологічну дію в клітинах-мішенях. Відомо зв'язування білками тироксину, інсуліну, гормону росту, стероїдних гормонів. Так, наприклад, у фізіологічних умовах у плазмі крові кортизол та кортикостерон пов'язані білками більш ніж на 90%, і лише незначна кількість цих кортикостероїдів знаходиться у вільному стані.
Загальна кількість циркулюючого тироксину в організмі становить: пов'язаного – 1,0 мг; вільного – 0,001 мг при концентрації останнього у сироватці крові 0,1 мкг/л. Таким чином, концентрація вільної форми гормону дуже незначна по відношенню до пов'язаної.
Механізм дії гормонів на рівні клітин-мішеней різний та складний. Відповідно до сучасних уявлень
всі гормони за механізмом їхньої дії на клітини-мішені можна розділити на дві групи. Одна група гормонів керує різними обмінними процесами в клітині з її поверхні, як би на відстані, тому цю групу можна назвати гормонами «дистантної» (непрямої) дії. а також низку інших лігандів. Ці гормони зв'язуються на поверхні клітини-мішені з відповідним рецептором, щовключає низку біохімічних процесів, що призводять до утворення вторинних посередників. Зазвичай це виражається в активації ферментів-ефекторів (аденілатциклаза, гуанілатциклаза, фосфоліпаза С) і накопиченні цАМФ, цГМФ або діацилгліцеролу та інозинтрифосфату. Вторинні посередники, своєю чергою, запускають наступний ланцюг процесів, найважливішими ланками яких є активація протеїнкіназ і фосфорилювання білкових субстратів. За таким механізмом, зокрема, катехоламіни регулюють інтенсивність глікогенолізу. Специфічність відповіді клітини на той чи інший гормон визначається специфічністю рецептора, який зв'язується тільки зі своїм гормоном, а також природою специфічних для клітин протеїнкіназ та білкових субстратів.
Інша група гормонів проникає в клітину, де робить свою дію. Цю групу можна позначити як групугормонів «безпосередньої» (прямої) дії. Сюди входять андрогени, естрогени, прогестини, кортикостероїди. Головним у дії стероїдних гормонів є активація чи гальмування того чи іншого гена, що супроводжується посиленням чи пригніченням утворення відповідного ферменту. Проте низка ефектів здійснюється іншими шляхами, які пов'язані з впливом активність генів.
У механізмі доставки стероїду до генетичного локусу можна виділити три ланки. Перша ланка - зв'язування гормону, що надійшов у клітину, з білком, що знаходиться в цитоплазмі і виконує роль специфічного рецептора для даного гормону. Друга ланка – модифікація комплексу «стероїд + рецепторний білок». Ця модифікація дає можливість здійснення третьої ланки - проникнення стероїду в комплексі з рецепторами в ядро клітини та вибіркової сполуки зі специфічною ділянкою хроматину.
Загальний механізм впливу гормонів«безпосередньої» дії можна проілюструвати на прикладі глюкокортикоїдів
(Рис. 20-6). Гормон вільно проникає в клітину та зв'язується зі специфічними рецепторними білками цитоплазми – глюкокортикоїдними рецепторами (ГР). Очевидно, що зв'язується неметаболізований гормон, оскільки зі стероїдно-білкового комплексу вдається виділити глюкокортикоїд як такий. Про це свідчить і той факт, що метаболіти кортизолу не викликають ефектів кортизолу та конкурентно не пригнічують його дії. Рецепторні білки мають високу спорідненість до стероїду, вираженої специфічністю та малою ємністю. Тому цей вид зв'язування називають специфічним. Залежно від виду клітин кількість рецепторів коливається від 3000 до 5000 одну клітину. Порівняння різних тканин одного виду тварин показало, що зв'язування глюкокортикоїду по-різному в різних тканинах. Так, розчинна фракція клітин тимусу пов'язувала в 3 рази більше тріамсинолону, ніж такі ж фракції з кори головного мозку та тестикул.
Глюкокортикоїдні рецептори відносяться до суперсімейства стероїд/ядерних регуляторних протеїнів, які функціонують як лігандактивовані фактори транскрипції. У цитоплазі-
ме ГР в незв'язаному з гормоном стані є гетерогенні комплекси, що складаються з власне рецептора і пов'язаних з ним принаймні чотирьох білків теплового шоку (БТШ). Роль останніх полягає у підтримці конформації ГР у стані, що підходить для зв'язування гормону та попередження транслокації незв'язаного з гормоном ГР у ядро. Після зв'язування ГР згормоном він звільняється з комплексу з білками теплового шоку та переміщається у ядро. Тут глюкокортикоїдрецепторний комплекс перетворюється на димер і зв'язується в регуляторній частині відповідного гена з певною ділянкою ДНК, що називається гормон відповідальним елементом (ГОЕ). ГР-димер регулює транскрипцію цього гена, викликаючи активацію транскрипції, або її пригнічення. При зниженні рівня гормону та дисоціації гормонально-рецепторного комплексу в ядрі ГР звільняється та повертається назад до цитоплазми, де знову утворює комплекс із білками теплового шоку.
Препарати глюкокортикоїдних гормонів зазвичай застосовують для придушення запалення при багатьох захворюваннях (аутоімунні процеси, бронхіальна астма та ін.). Механізми їх антизапальної дії різноманітні та реалізуються через зміну регуляції активності багатьох генів, що кодують утворення прозапальних цитокінів, ферментів та інших продуктів, що беруть участь у розвитку запалення. Так, глюкокортикоїди:
1) посилюють експресію генів, які кодують утворення ферментів, що пригнічують вплив на розвиток запалення (ліпокортин-1, нейтральна ендопептидаза в епітеліальних клітинах слизової оболонки дихальних шляхів руйнують тахікініни, лейкоцитарний секретований інгібітор протеази в слиз;
2) пригнічують експресію генів, що кодують утворення прозапальних цитокінів (інтерлейкіни-1-6, гранулоцитарно-акрофагальний колонієстимулюючий фактор, фактор некрозу пухлини та ін);
3) пригнічують експресію генів, що кодують утворення ензимів, що сприяють розвитку запалення (синтетазу оксиду азоту, індуцибельна ізоформа циклоксигенази-2);
4) пригнічують експресію генів, що кодують утворення молекул адгезії (ICAM-I) та рецепторів дляпрозапальних медіаторів (для речовини Р).
Одним із важливих механізмів дії глюкокортикоїдів є так звана пермісивна дія. Воно означає, що деякі метаболічні ефекти гормонів дистантної дії, про які згадувалося вище, реалізуються лише у присутності фізіологічних концентрацій глюкокортикоїдів.
Усі гормони, що циркулюють в організмі, метаболізуються та виводяться з нього. В основному метаболізм гормонів відбувається у печінці. Однак низка гормонів метаболізується і в інших тканинах.
В організмі для кожного гормону існує рівновага між його секрецією, зв'язуванням білками, дією в тканинах-мішенях та метаболізмом у тканинах. У підтримці такої рівноваги велику роль відіграє механізм зворотного зв'язку. Порушення будь-якого з позазалізистих компонентів цієї рівноваги може призводити до таких змін, які будуть клінічно виявлятися як порушення функції відповідної залози.