Похідні етилендіаміну тадиметиламіноетанолу
З цих двох груп та подібних до них за структурою сполук застосовують антигістамінні лікарські речовини: дифенгідраміну гідрохлорид (димедрол), хлоропіраміну гідрохлорид (супрастин), ранитидину гідрохлорид, фамотидин (табл. 59.2).
Дифенгідраміну гідрохлорид синтезують з бензгідролу та диметиламіноетилхлориду:
Синтез ранитидину здійснюють з фурфурилового спирту, диметиламіну та параформу за схемою:
59.2. Властивості похідних етилендіаміну та диметиламіноетанолу.
| Лікарська речовина | Хімічна структура | Опис |
| Diphenhydramine Hydrochloride-дифенгідраміну гідрохлорид (Дімедрол) |  | Білий дрібнокристалічний порошок без запаху. Т. пл. 167–172 °C |
| Chloropyramine Hydrochloride - хлоропіраміну гідрохлорид (Супрастин) |  | Білий кристалічний порошок |
| Ranitidine Hydrochloride - ранитидину гідрохлорид |  | Тонкий білий або зовсім білий порошок. Т. пл. 140 °C (з розкладанням). Чутливий до дії світла та вологи |
| Famotidine-фамотидин | [1-аміно-3-[[[[2-(діамінометилен)аміно]-4-тіазоліл]метил]тіо]пропіліден]сульфамід | Білий або жовтувато-білий кристалічний порошок. Чутливий до світла |
За фізичними властивостями похідні етилендіаміну та диметиламіноетанолу являють собою білі кристалічні речовини, що мають жовтуватий відтінок (табл. 59.2). Вони відрізняються один від одного за розчинністю у різних розчинниках.Дифенгідраміну гідрохлорид дуже легко розчинний у воді, легко розчинний в етанолі та хлороформі. Ранітидин гідрохлорид розчинний у воді, помірно - в етанолі, практично нерозчинний у хлороформі. Фамотидин дуже легко розчинний у воді, практично нерозчинний в етанолі, хлороформі, ефірі, ацетоні. Він легко розчинний у диметилформаміді та крижаній оцтовій кислоті.
Для випробувань лікарських речовин використовують фізико-хімічні та хімічні методи.
ІЧ-спектр дифенгідраміну гідрохлориду, знятий у диску броміду калію в області 4000-400 см -1 повинен повністю збігатися з малюнком спектра, що додається до ФС, за положенням та інтенсивністю смуг. Фармакопея США рекомендує оцінювати справжність ранитидину гідрохлориду та фамотидину за відповідністю ІЧ-спектрів випробуваних та стандартних зразків.
Для випробування справжності дифенгідраміну гідрохлориду використовують УФ-спектр 0,05%-ного розчину в етанолі. Він має в області від 240 до 280 нм максимум поглинання при 253, 258 і 264 нм і мінімум поглинання при 244, 255, 263 нм (у всіх випадках допускаються відхилення ± 2нм). Питомі показники поглинання вони порівняно невеликі (12–16), що дає можливості виконувати пряме спектрофотометрическое визначення з достатньою точністю.
Водний розчин хлоропіраміну гідрохлориду в області 210-350 нм має три максимуми поглинання при 222, 243 та 305 нм. За допомогою УФ-спектрів, порівнюючи їх із спектрами розчину стандартного зразка, ідентифікують ранітидин гідрохлорид. Розчин його в метанолі має максимум поглинання при 324 нм, а водний розчин - два максимуми поглинання: 229 і 315 нм. УФ-спектр розчину фамотидину у буферному фосфатному розчині має максимум поглинання при довжині хвилі 265 нм і мінімум - при 243 нм.
Будучи третиннимиамінами, випробувані лікарські речовини дають позитивні реакції з деякими «загальноалкалоїдними» та «спеціальними» реактивами. Дифенгідраміну гідрохлорид дає позитивні реакції з реактивами Драгендорфа, Марки, Майєра, Фреде, з пікринової, фосфорновольфрамової, кремневольфрамової кислотами.
Під дією концентрованої сірчаної кислоти дифенгідраміну гідрохлорид утворює оксонієву сіль, забарвлення якої з яскраво-жовтого поступово переходить у коричнево-червоне:
При додаванні води фарбування зникає. C концентрованою азотною кислотою дифенгідраміну гідрохлорид забарвлених продуктів не утворює. При додаванні суміші концентрованих сірчаної та азотної кислот (1:9) з'являється червоне фарбування, яке після додавання крапель (при помішуванні та охолодженні) води переходить у коричневе, жовте, а потім - в помаранчеве. При подальшому збовтуванні з хлороформом його шар набуває фіолетового забарвлення. З реактивом Фреде дифенгідраміну гідрохлорид дає жовте, що переходить при нагріванні в червоне фарбування, а з реактивом Марки - помаранчеве, що переходить при нагріванні в червоне та коричневе.
При додаванні до водного розчину дифенгідраміну гідрохлориду 0,1 М хлороводневої кислоти, 3%-ного розчину сульфату міді та 2%-ного розчину тіоціанату амонію з'являється коричневий осад.
При кип'ятінні з розведеною хлороводневою кислотою відбувається процес гідролізу (зворотний синтезу) з утворенням бензгідролу:
Перевіряють температуру плавлення бензгідролу, що утворився, яка після перекристалізації повинна бути 62–67 °C.
Для ідентифікації дифенгідраміну гідрохлориду можуть бути використані різні фталеїнові, сульфофталеїнові барвники та азосполуки (метиловий червоний, тимоловий синій, феноловийчервоний, тропеоліни 0, 00, 000 та ін), що утворюють опади та хлороформні екстракти різного кольору.
Гідрохлориди (дифенгідраміну, хлоропіраміну, ранитидину) дають позитивні реакції на хлориди.
Хлороформний розчин основи хлоропіраміну утворює з 1%-ним водним розчином пікринової кислоти у водному шарі жовте забарвлення (пікрат хлоропіраміну).
Розроблено уніфіковану методику якісного та кількісного аналізу дифенгідраміну гідрохлориду методом ГРХ. Якісну оцінку проводять за відносними обсягами утримання та індексами утримання Ковача. Визначення вмісту може бути виконане у присутності продуктів деструкції та метаболітів у біологічних рідинах.
Справжність хлоропіраміну гідрохлориду встановлюють методом ТСХ за наявністю та розташуванням плями червоно-коричневого кольору на хроматограмі (аналогічного стандарту). У тонкому шарі сорбенту з використанням системи розчинників: бензолу, етанолу, 25%-ного розчину аміаку (80:20:1) та проявника – реактиву Драгендорфа оцінюють чистоту хлоропіраміну. Методом ТСХ за значеннями Rf випробуваного та стандартного розчинів ідентифікують фамотидин. Метод ТСХ на платівках Силуфол УФ-254 використовують для виявлення сторонніх домішок в дифенгідраміну гідрохлориді. Хроматографують висхідним методом у системі розчинників хлороформ-бензол (1:1), проявник – розчин нінгідрину.
Кількісне визначення дифенгідраміну гідрохлориду, подібно до інших гідрохлоридів органічних основ, виконують методом неводного титрування. Титрують 0,1 М розчином хлорної кислоти серед безводної оцтової кислоти після додавання ацетату ртуті (II) (індикатор кристалічний фіолетовий):
За ФС визначення виконують з тими самими титрантом та індикатором, використовуючи вяк розчинник оцтовий ангідрид. У таких умовах відпадає необхідність додавання ацетату ртуті (II).
При визначенні хлоропіраміну гідрохлориду розчинником служить суміш крижаної оцтової кислоти та оцтового ангідриду (5:10) (кристалічний індикатор фіолетовий).
Алкаліметричне визначення дифенгідраміну гідрохлориду у водному середовищі засноване на титруванні зв'язаної хлороводневої кислоти 0,1 М розчином гідроксиду натрію. Титрують у присутності ефіру, який витягує основу, що виділяється, дифенгідраміну (індикатор фенолфталеїн).
Йодхлорометричне визначення дифенгідраміну гідрохлориду має в своїй основі процес приєднання йодмонохлориду:
Надлишок 0,1 М розчину йодмонохлориду в мірній колбі збовтують з навішуванням до появи жовтих маслянистих грудочок і залишають на 10 хв. Суміш фільтрують, відміряну частину фільтрату змішують з 10%-ним розчином іодиду калію і титрують йод, що виділився, 0,1 М розчином тіосульфату натрію.
Дифенгідраміну гідрохлорид можна визначити і аргентометричним методом по хлорид-іону у зв'язаній хлороводневій кислоті:
Дифенгідраміну гідрохлорид кількісно можна визначити екстраційно-титриметричним методом з використанням як титрант 0,01 М розчину лаурилсульфату натрію, а також екстракційно-фотометричним методом на основі кольорової реакції з тропеоліном 001 та іншими барвниками.
Для кількісного визначення ранітидину гідрохлориду використовують також метод ВЕРХ. Хроматографують у колонці, наповненій октадецилсилікагелем; рухома фаза - суміш фосфатного буферного розчину (pH 6,6) та метанолу (1:1). Детектують за довжини хвилі 324 нм.
Зберігають дифенгідраміну гідрохлорид, хлоропіраміну гідрохлорид, ранитидину гідрохлорид тафамотидин за списком Б у сухому, захищеному від світла місці при кімнатній температурі. Дифенгідраміну гідрохлорид при зберіганні поступово злежується. Ранітідіна гідрохлорид (у порошку) потрібно зберігати щільно закритим, захищеним від вологості, світла та тепла. При роботі з ним необхідно надягати респіратор, рукавички, захисні окуляри, щоб уникнути заковтування, контакту з очима та шкірою.
Дифенгідраміну гідрохлорид і хлоропіраміну гідрохлорид - протигістамінні лікарські речовини, що блокують H1-рецептори. Надають також седативний ефект. Призначають при алергічних дерматозах, вазомоторному кон'юнктивіті та риніті, медикаментозних та інших алергіях. Призначають дифенгідраміну гідрохлорид у таблетках по 0,02; 0,03 і 0,05 г, у вигляді 1%-ного розчину в ампулах для ін'єкцій, у супозиторіях по 0,005-0,015 г. Хлоропіраміну гідрохлорид випускають у таблетках по 0,025 г і у вигляді 2%-них розчинів в ампулах по 1 мл для ін'єкцій.
Ранітидин гідрохлорид і фамотидин є антагоністами H2-рецепторів гістаміну. Пригнічують шлункову секрецію, а також секрецію хлороводневої кислоти та активність пепсину. Є ефективними противиразковими засобами. Випускають ранітидину гідрохлорид у таблетках по 0,15 і 0,3 г і розчинах в ампулах по 2 мл (0,05 г), фамотидин - у таблетках по 0,02 і 0,04 г і у вигляді порошку в ампулах по 0, 0,2 г для ін'єкцій.
Похідні піперазину
Похідні піперазину отримують методом Гофмана, що полягає у взаємодії етиленброміду (1,2-диброметана) з амінами:
У медицині застосовують похідне циннамілпіперазину - циннаризин (стугерон) (табл. 59.3).
59.3. Властивості циннаризину
| Лікарська речовина | Хімічна структура | Опис |
| Cinnarizine - циннаризін (Стугерон) |  | Білий або білий із кремуватим відтінком кристалічний порошок без запаху. Т. пл. 117–121 °C |
Цинаризин - біла або з кремуватим відтінком кристалічна речовина, практично нерозчинна у воді, мало розчинна в етанолі, помірно - в ефірі, легко - в хлороформі.
Справжність циннарізину встановлюють за повним збігом ІЧ-спектрів випробуваного та стандартного зразків, знятих у вигляді таблеток спресованих з бромідом калію в області 4000-400 см-1. УФ-спектр 0,001%-ного розчину в етанолі в області 220-280 нм має максимуми поглинання при довжині хвилі 229 і 253 нм і мінімуми поглинання при 223 і 236 нм, а УФ-спектр 0,01%-ного розчину в етанолі 275-320 нм має максимуми поглинання при 283 і 293 нм та мінімуми поглинання при 281 і 290 нм.
Розчин циннарізину в 0,1 М розчині хлороводневої кислоти після додавання 0,1 мл хромової кислоти утворює жовто-оранжевий осад.
Кількісне визначення циннарізину виконують методом неводного титрування, використовуючи як розчинник суміш мурашиної кислоти та оцтового ангідриду (1:20), титранту - 0,1 М розчин хлорної кислоти та індикатор кристалічний фіолетовий.
Цинаризин зберігають за списком Б, у сухому, захищеному від світла місці.
Він вибірково впливає на мозковий, а також на периферичний та коронарний кровообіг. Чинить протигістамінну та спазмолітичну дію. Призначають при гіпертонічній та ішемічній хворобах, після інсульту, травм мозку, при розладах пам'яті та ін. Випускають у вигляді таблеток по 0,025 г та в капсулах стугерон-форте по 0,075 г, а також у вигляді крапель (0,075 г на 1 мл).