ПОЛІМЕРНІ СПОЛУКИ МЕТОДИ ОТРИМАННЯ ТА ХАРАКТЕРИСТИКИ ОСНОВНИХ ТИПІВ ТРАНСПОРТНИХ СИСТЕМ НА ЇХ
Використання полімерів почалося з 60-х 20 століття. Залежно від походження полімери поділяються на природні (альбумін, желатин та ін.) і синтетичні (полістирол, полівініловий спирт та ін.), а за ступенем біодеградації - на біодеградовані (поліакрилати, полімолочна та полігліколева кислоти та ін.) і небіодеградовані (полівініл) ) [6,16].
На сьогоднішній день полімерні сполуки використовуються у різних галузях медицини. Так, при отриманні очних імплантантів використовується поліетилен високої густини, а для створення деталей кісткових ендопротезів та деяких видів шовних матеріалів застосовується поліпропілен [2]. Широке застосування знаходять полімери для створення сучасних лікарських засобів та транспортних систем.
Полігліколевая кислота має досить високий ступінь кристалічності (близько 45-55%) при високій температурі плавлення (близько 225 0 С), тому її розчинність в органічних розчинниках обмежена. Отримані з даного полімеру волокна мають високу жорсткість, що ускладнює їх використання як шовний матеріал. Залежно від обсягу та форми одержуваного продукту повний розпад в організмі спостерігається протягом 4-6 тижнів [6,20].
Полімолочна кислота має ступінь кристалічності 37% при температурі плавлення 175-178 0 С. Вона може існувати в L і D формах. L форма полимолочной кислоти зустрічається у природі, а D, L форму отримують синтетичним шляхом. Час біодеградації в організмі у L форми полімолочної кислоти становить близько 2 років, а у D, L форми – 12-16 місяців [6].
Найбільше застосування в медицині серед біодеградованих полімерів отримали полілактиди: полігліколева кислота (ПГК), полімолочна кислота (ПМК), полі (ε-капролактон) та ін [11]. Вперше мікрочастинки на основібіодеградованих полімерів були отримані в 1979 Beck et al [8].
Перспективними є полімерні сполуки, молекули яких містять кілька типів мономерних ланок або звані сополімери [17]. Полілактид-ко-гліколід (ПЛГА) є найбільш зручним кополімером, який використовується для контрольованого вивільнення різних лікарських речовин [19].
Фізико-хімічні властивості полілактиду-ко-гліколіду визначаться молярним співвідношенням та послідовним розташуванням молочної та гліколевих кислот. Чим більше співвідношення між лактидом до гліколіду, тим гідрофобніше буде речовина і тим гірша розчинність у нього [17,19].
Застосування полімерів як носії стало можливим завдяки: 1) здатності утворювати стабільні мікро- та наночастки; 2) ефективного ступеня включення лікарських речовин різної фізико-хімічної природи та фармакологічних властивостей у полімерну матрицю; 3) відсутності токсичності та повної біодеградованості в організмі [14].
Відносно недавно в Україні зареєстровані лікарські препарати на основі полімерних носіїв. Наприклад, дія пролонгованої форми Кетолиста ретарду забезпечується за рахунок наявності в них етилцелюлози, еудрагіту і тривалість дії препарату становить 12-14 годин.
Методи отримання лікарських засобів на основі біодеградованих полімерів базуються на розчинності лікарської речовини в органічному та неорганічному розчинниках та його стійкістю до компонентів дисперсної системи та дисперсійного середовища [1]. Основними методами отримання є диспергування (пряме розчинення), діаліз та емульгування [1,15].
Метод диспергування застосовується для добре розчинних у воді полімерів та кополімерів. Для освітичастинок за допомогою цього методу необхідне сильне зниження поверхневого натягу до 10-2 до 10-3 мДж/м 2 [1].
Метод діалізу зазвичай використовується для полімерів з низькою розчинністю у водній фазі. В отриманій суміші переважають частинки сферичної форми, проте не виключається наявність інших форм частинок [1,19].
Для полімерів, що мають сильні гідрофобні властивості, використовується емульсійний метод (метод преципітації). Він заснований на розчиненні амфіфільного полімеру в органічному розчиннику, з подальшим додаванням води для утворення первинної емульсії, після чого гомогенізують або обробляють ультразвуком, для отримання тонкодисперсної емульсії [1]. Формування емульсії є одним із ключових аспектів даного методу, внаслідок того, що розмір крапельок емульсії безпосередньо пов'язаний із розміром частинок [14]. Тому отримані емульсії класифікують на мікроемульсії, міні-або наноемульсії та макроемульсії [11,15].
Макроемульсія є нестійкою термодинамічної системою, з розміром частинок близько 100 мкм. Непостійність цієї системи пояснюється здатністю даних частинок до агрегації. Для стабілізації цього типу емульсій необхідно введення сурфактанту.
Наноемульсії (мініемульсії) є кінетично стійкими системами, з розмірами крапельок від 10 до 100 нм [9,14].
Мікроемульсії є багатокомнонентні термодинамічно стійкі системи, з розмірами крапель від 40 до 100 нм [18]. Основною відмінністю емульсії від мікроемульсії є стійкість останньої. Стійкість мікроемульсій забезпечується завдяки наявності ентропічного ефекту, що виникає між крапельками емульсії [15,18].
Однією з основних переваг мікроемульсій є необмежений термінжиття, тому їх можна використовувати як: 1) універсальних розчинників, 2) високоефективних екстракційних систем, 3) (мікро-) нанонакопичувачів.
Нещодавно з'явилися відомості про використання мікроемульсії як носії органічних молекул, таких як частинки жирів, амінокислот [20].
Одним із напрямків розвитку інноваційних процесів у медицині та фармації є розробка технології цільової доставки лікарських препаратів до певних органів людини [5]. На сьогоднішній день виділяють кілька типів транспортних систем на основі полімерних носіїв: 1) ліпосоми; 2) полімерні міцели; 4) наночастки; 5) мікрокапсули [1].
Ліпосоми являють собою фосфоліпідні капсули кулястої форми, розміром близько 100-150 нм. Основною перевагою ліпосом є включення в них гідрофільних та гідрофобних лікарських речовин [12]. Головним недоліком ліпосом як лікарської форми є нестабільність при зберіганні та труднощі стерилізації. Вирішенням цього недоліку стала поява полімерних ліпосом.
Полімерні міцели є асоціати молекул ПАР і відносяться до групи ліофільних колоїдних систем. Важливими перевагами полімерних міцелл є їх низька токсичність і високий вихід продукції з чітким ступенем поділу. Основним недоліком можна віднести неконтрольоване вивільнення лікарської речовини [1].
Наночастинки є найбільш перспективною підгрупою. Вони являють собою універсальну систему доставки лікарських речовин, яка здатна долати різні фізіологічні бар'єри і доставляти їх до органів [5,7,12,13].
Лікарські речовини з наночастинок вивільняються повільно зі швидкістю, яку можна контролювати.Примітно, що виділення лікарських речовин з наночасток може відбуватися як з поверхні наночастки, так і з усієї маси внаслідок її розпаду [20]. Полімерна основа наночастинок визначає їх фізико-хімічні властивості та фармакокінетичні параметри включеної сполуки [13].
Для отримання наночастинок виділяють кілька груп полімерів - носіїв: 1) модифіковані полісахариди (діальдегідкрохмаль); 2) модифікований альбумін; 3) нанокристали.
Відомо, що в організмі людини частинки, що володіють малим розміром і хорошою поверхнею гідрофільної, менше піддаються ретикулярному захопленню і опсонізації. Тому на поверхню наночастинок поміщають шляхом адсорбції гідрофільні сурфактанти або відповідні кополімери (наприклад, поліетиленоксид (ПЕО)). Цей метод називається стерична стабілізація наночастинок [16].
Для підвищення захисту від агрегації наночастинок використовують біостабілізатори. Крім основної функції, їх використовують для контролю розподілу наночастинок в організмі, час знаходження у шлунково-кишковому тракті, а також прилипання до стінок кишківника (біоадгезія).
Нанокристали лікарської речовини можуть включати матричні таблетки, макрокапсули і т.д. В аерозольних формах може використовуватися суспензія нанокристалів, погано розчинних лікарських речовин, наприклад, дипропіонату білометанону [10].
Ін'єкційне введення суспензії нанокристалів дозволяє регулювати біорозподіл лікарської речовини в організмі та уникнути поглинання лікарської речовини фагоцитуючими клітинами [12].
В даний час нанокристали використовуються в діагностиці лікування захворювань: ангіографія, лімфографія, діагностиці печінки, жовчного міхура за допомогою рентгенівського аналізу, магнітногорезонансного дослідження.
Мікрокапсули представляють або частинки лікарської речовини, покриті полімерною оболонкою або матричним полімерним каркасом, в якому знаходяться розподілені лікарські речовини [4]. Процес, за допомогою якого виходять мікрокапсули, називається мікрокапсулювання або інкапсулювання.
Мікрокапсулювання широко застосовується у різних галузях промисловості, у тому числі й у фармацевтичній [12]. Поширеність інкапсулювання пояснюється можливістю включення несумісних компонентів до мікрокапсул, зниження токсичності субстанції, підвищення стабільності лікарської речовини, захист від впливу навколишнього середовища та отримання нових фізичних властивостей (зниження летючості, маскування смаку, кольору, запаху).
Отримання мікрокапсул здійснюється наступними методами [20]: 1) фізико-механічні методи; 2) хімічні методи; 3) фізико-хімічні методи.
Фізико-механічні методи отримання мікрокапсул засновані на механічному нанесенні оболонки на тверді або рідкі частинки лікарської речовини.
Хімічні методи отримання мікрокапсул засновані на використанні мономерів, що ініціюють та зшивають агентів. Дані речовини неприпустимо використовувати у виробництві медичних препаратів внаслідок їх високої токсичності.
Фізико-хімічні методи отримання мікрокапсул засновані на явищі коацервації, що є утворенням у розчині окремої фази у вигляді коацерватів, збагачених розчиненою речовиною.
На сьогоднішній день виділяють просту та складну коацервацію. Проста коацервація заснована на додаванні сполуки (наприклад, сульфату натрію), що добре змішується з водою, що призводить до фазового поділу полімеру (наприклад, желатину) [3].
Механізм утворення мікрокапсул методом простої коацервації вивчений слабо [7]. До цього часу не з'ясовано, як відбувається утворення оболонки. Вона або утворюється в результаті адсорбції дрібних крапель коацервату, або утворюються великі краплі коацервату, які інкапсулюють дисперговані речовини. Цей механізм дії залежатиме від умов проведення процесу.
Залежно від агрегативної стійкості дисперсної системи утворення оболонки можливе як на окремих, так і на коагульованих частках з формуванням одно-або багатоядерних мікрокапсул.
Фізико-хімічні властивості одержуваних мікрокапсул залежатимуть від відношення інкапсульованого компонента та полімеру, температури середовища, швидкості перемішування, природи та концентрації стабілізатора. Тому, змінюючи дані параметри, можна одержувати мікрокапсули із заданими параметрами. Отриманий комплекс має високу хімічну та термічну стійкість.
Метод складної коацервації передбачає утворення нерозчинного у воді комплексу шляхом взаємодії водорозчинних протилежно заряджених полімерів. Механізм утворення мікрокапсул також вивчений слабо [3].
На сьогоднішній день мікрокапсульовані форми лікарських препаратів активно використовуються для лікування різних видів захворювань. Наприклад, мікрокапсульовані форми нітрогліцерину порівняно з таблетованою формою збільшують тривалість дії в організмі до 6 годин і більше [19].
Висновок
Незважаючи на всі досягнення в сучасній медицині, терапевтична ефективність багатьох лікарських препаратів за різних захворювань залишається не дуже високою. Завдяки розвитку медичних технологій є можливим отримувати різними методами лікарські формипролонгованої дії на основі полімерних носіїв з контрольованим вивільненням активної субстанції. Для одержання препаратів пролонгованої дії використовуються різноманітні методи. Однак усі вони мають ті чи інші недоліки, тому вимагають подальшого вивчення та вдосконалення.
Застосування лікарських форм на основі полімерів дає можливість значно підвищити біодоступність та мінімізувати побічні ефекти цих лікарських препаратів.
Рецензенти:
Вергейчик Євгеній Миколайович, доктор фармацевтичних наук, професор, завідувач кафедри фармацевтичної хімії П'ятигорського медико-фармацевтичного інституту – філії ДБОУ ВПО «ВолгДМУ» МОЗ України, м. П'ятигорськ.
Оганесян Едуард Тонікович, доктор фармацевтичних наук, професор, завідувач кафедри органічної хімії П'ятигорського медико-фармацевтичного інституту – філії ДБОУ ВПО «ВолгДМУ» МОЗ України, м. П'ятигорськ.