Причини стійкості пухлинних клітин до хіміотерапії
На ефективність препарату великий вплив надає швидкість його перетворення на активну форму і швидкість виведення з організму. Відмінності цих ферментативних процесах частково мають конституційний характер, будучи результатом генетичних особливостей індивідуума. Для пухлин, крім конституційних чинників, існують механізми, властиві пухлини.
До них відноситься посилення абопригнічення метаболічних процесіву клітинах пухлини, яке може відбуватися за рахунок соматичних мутацій, а також різна активність процесів, відповідальних за доставку препарату в клітини пухлини, які визначаються ступенем її васкуляризації.
Таким чином, деякі механізми стійкості пухлин до хіміотерапевтичних засобів відображають особливості метаболізму та лікарської стійкості організму, в той час як інші пов'язані з самою пухлиною.
Особливості метаболізму як причина стійкості до хіміотерапії
Індивідуальна чутливістьдо лікарських засобівзалежить від конституційних факторів, відповідальних за надходження ліків, розподіл його в організмі та метаболічні зміни до моменту його потрапляння в пухлину. Ефективність цих процесів визначається генетично-детермінованими відмінностями серед індивідуумів.
Ці відмінності визначають структуру білків, що беруть участь у процесах метаболізму лікарських препаратів. В основі таких спадкових варіацій у характері метаболізму ліків лежить фармакогенетика. Для деяких протипухлинних препаратів зрозумілі причини їх різної ефективності, і генетично-детерміновані відмінності метаболізму визначають такі важливі характеристики, як протипухлинна активність або токсичність. Вони визначаютьсярізними генетичними факторами
За рахунокмутаційможе відбуватися зміна активності або повна інактивація ферментів, які відповідають за метаболізм ліки, в результаті якого воно перетворюється на активну форму або розпадається. Як приклад можна навести зміни в метаболізмі тамоксифену, при яких поліморфізм ферменту CYP2D6, який бере участь в обміні цитохрому Р450 у печінці, змінює ймовірність розвитку побічних ефектів та лікарської взаємодії.
Часто спостерігаєтьсяполіморфізм генетичних структур, наприклад зміна будь-якого нуклеотиду в ДНК, або амінокислоти в білку. Зазвичай при цьому функція змінюється незначно, хоча іноді наступні зміни важливі для клініки.
Приклади: 1.Меркаптопуринперетворюється на неактивну форму за участю ферменту ТРМТ (тіопурін метилтрансферази). Десять відсотків населення гетерозиготні за мутантним алелем, тоді як 0,3% гомозиготні. Мутантний алель викликає втрату здатності клітини руйнувати меркаптопурин (особливо це проявляється у гомозиготних організмів). В результаті зростає токсичність препарату, проте посилюється його протипухлинна ефективність.
2.Іринотеканє інгібітором топоізомерази I. За участю СУР3А (цитохрому печінки) він перетворюється на неактивну форму, а фермент РЄ (карбоксиестраза) переводить його в активну форму, яка носить назву SN38. Остання інактивується у печінці під дією глюкоуронілтрансферази (UGT1).
Поліморфізм промоторної ділянки UGT1призводить до зниження метаболізму препарату та збільшення його токсичності. Аналогічний ефект спостерігається за зниження активності СУР3А.
Наведені прикладиілюструють можливості використання цьогопідходи у лікуванні раку. За допомогою простих методів генотипування можна виявити поліморфізм, який обумовлює такі результати лікування цитотоксичними препаратами, як ефективність лікування, чутливість до гострої токсичності препаратів або прояви ускладнень після тривалого лікування (наприклад, розвиток вторинних пухлин).Кінцева метаполягає в розробці більш індивідуального підходу до лікування хворих, ніж це вдається робити досі.
Стійкість пухлини до лікарських препаратів
До початку лікування клітини солідних пухлин виявляють різну чутливість до лікарських препаратів. Генетична нестабільність, що розвивається в міру зростання пухлини і утворення соматичних мутацій, зумовлюють прояв гетерогенності клітин за їх стійкістю до дії хіміотерапевтичних препаратів. Це частково пояснює стійкість клітин клітин великих пухлин, в яких такі процеси прогресують.
Позаходу пухлиничастота виникнення стійких клітин збільшується, і таким чином у великих пухлинах їх міститься багато. Ця стійкість обумовлена існуванням одного або кількох механізмів, перерахованих у таблиці, що розглядаються нижче. Причиною є генетична нестабільність, що призводить до змін кількості та функцій внутрішньоклітинних ферментів чи транспортних білків.
Захисні механізми організмута цитотоксичні препарати чинять на клітини селекційний тиск, тим самим сприяючи виживаності стійких клітин, які ростуть і діляться.
Поряд зперерахованим типом клітинної стійкості, важливу роль відіграють, принаймні, ще два інші механізми. Один із них — зниження ступеня васкуляризації ділянокпухлини в міру її зростання. Це призводить до гіпоксії та зниження проникнення препарату в пухлинну тканину. Є підстави припускати, що як і при радіотерапії, клітинна гіпоксія може визначати чутливість пухлини до цитотоксичним препаратів.
Другий механізм пов'язаний з тим, що лише невелика кількість клітин знаходиться в циклі. Це дає додатковий час для перебігу репарації пошкоджень до моменту вступу клітини в ділення.