Принципи гормональної терапії раку
РезультатиБітсона(1896), який продемонстрував можливість регресії неоперабельної пухлини молочної залози після проведення оваріектомії, належать до одних з найбільш вражаючих досягнень у галузі лікування раку. Через багато років Хіггінс показав, що після орхіектомії або призначення курсу естрогенів спостерігається регресія метастазуючого раку передміхурової залози.
В останні роки наші погляди на терапію гормонально-залежних раків зазнали істотних змін. Принаймні для одного виду раку, а саме раку молочної залози, статус гормональних рецепторів пухлинних клітин є найважливішим фактором, що визначає стратегію лікування.
Рецептори стероїдних гормонів. Білкові рецептори стероїдних гормонів знаходяться в цитоплазмі, ядрі та мембрані клітин. Взаємодія між гормоном та рецептором змінює активність ДНК і тому впливає на процеси реплікації та зростання клітин. Схематично ці процеси представлені малюнку.
Стероїдний гормон у вільній формі проникає через клітинну мембрану; механізм цього процесу досліджено недостатньо. У клітині гормон зв'язується з цитоплазматичними білковими рецепторами, і надалі комплекс зазнає конформаційних змін у цитоплазмі чи ядрі клітини. Комплекс гормон-рецептор пов'язується з ядерним білком, який, своєю чергою, контролює функції ДНК.
Потім збільшується активність РНК-полімерази, в результаті чого відбувається синтез спочатку інформаційної РНК, а потім білків цитоплазми. Через 24 години настає синтез ДНК, і після нього - розподіл клітини.
Ця модель описує механізм дії різних стероїдних гормонів. Синтез білкових рецепторів активується самим гормоном, з яким зв'язуються. Іншігормони здатні пригнічувати синтез білкових рецепторів. Наприклад, прогестерон пригнічує синтез естрогенних рецепторів (ER).
Використовуючи ці уявлення про механізм дії гормонів, можна розробити різні шляхи впливу на зростання пухлини. • Можна знизити рівень вмісту в крові гормону, що стимулює зростання пухлини, за рахунок хірургічного методу, а також застосовуючи хіміо- або променеву терапію. • Відразу після проникнення гормону в клітину можна запобігти його зв'язування з рецептором, використовуючи конкурентні інгібітори або інгібітори синтезу білкових рецепторів. • Можливо також заблокувати зв'язування гормон-рецепторного комплексу з ядерним акцепторним білком.
На практиці часто виявляється важко визначити точку застосування препаратів, що використовуються при гормонотерапії. Наприклад, тамоксифен, мабуть, пов'язується з ER, проте впливає і їх синтез. Комплекс тамоксифен-рецептора, крім того, може блокувати акцепторні сайти в ядрі клітини.
Визначення статусу гормональних рецепторів пухлини
Спроби використовуватистатус гормональних рецепторівдля прогнозування чутливості пухлини до зміни гормонального фону не завждивиявлялися успішними. Зазвичай вимірюють включення гормону, міченого радіоактивним ізотопом, гомогенат клітин пухлини. Ступінь включення варіює і тому вибирають певну величину, яка є перехідною від ER-позитивних до ER-негативних пухлин.
У дослідженнях , проведених на тканинних зрізах, було показано, що деякі клітини однієї і тієї ж пухлини молочної залози є ER-позитивними, а деякі ER-негативними. Таким чином, говорячи про загальний ER-статус пухлини, ми спрощуємо справжню картину. Більше того, наявність у пухлини рецепторів гормонів не свідчить про їхню функціональну активність. У клітинах раку молочної залози естрогени активують синтез прогестеронових рецепторів (PR), тому їх дослідження є більш інформативним показником активності ER, ніж дослідження самих ER.