Простагландини в лікуванні виразкової хвороби шлунка
Простагландини
Простагландини були відкриті в 30-х роках. як речовини, що містяться в насінній рідині і мають виражену здатність викликати скорочення гладкої мускулатури матки. Назва "простагландини" було запропоновано Ейлером для позначення активного діючого початку, що відбувається, ймовірно, з передміхурової залози.
Простагландини є рядом ендогенних ненасичених карбоксикислот, що містять по 20 атомів вуглецю і мають циклопентанове кільце.
Принципова хімічна структура простагландинів
Речовини такого типу, що утворюються з 20 атомів вуглецю, що містять поліненасичених жирних кислот (наприклад арахідонової кислоти), позначаються терміном "ейкозаноїди" (простагландини, тромбоксани, лейкотрієни). За структурою простагландини схожі з простаної кислотою, і їх відносять до аутокоїдів (аутокоїди - речовини, що містяться в тканинах, що мають високу фармакологічну активність, але не виконують функцію нейромедіаторів або "класичних" гормонів в даній тканині "місцеві гормони"). До аутокоїдів відносять також кініни, гістамін, пуринові нуклеотиди, що мають широкий спектр фармакологічної активності. Синтез цих сполук відбувається у багатьох тканинах у відповідь різноманітні стимули.
Простагландини - похідні есенціальних жирних кислот, що входять до складу клітинних мембран. У ссавців основний їх попередник - арахідонова кислота, яка вивільняється з мембран під впливом фосфоліпази А2 у відповідь на різні механічні таХімічні стимули. За участю комплексу мікросомальних ферментів (перший з них – циклооксигеназу) жирні кислоти трансформуються у первинні простагландини через ендоперекісні форми G2 та Н2.
Каскад арахідонової кислоти
У номенклатурі простагландинів прийнято тип кільця позначати буквами (A-F), цифрою вказують кількість подвійних зв'язків у бічних ланцюжках, а "альфа" або "бета" визначені конфігурацією гідроксилів у положенні 9 у простагландинів серії F (природні). З ендоперекисів утворюються також простагландин I1 (простациклін) та тромбоксан А (ТХА).
Простагландини мають широкий спектр фізіологічної активності. Простагландин G2 має потужну бронходилатируючу дію. викликає вазодилатацію та хемокінез. Він є основним простагландином, що вивільняється опасистими клітинами легеневої тканини. Тромбоксан і простациклін мають протилежну дію на тонус судин та агрегацію тромбоцитів. Ліпооксигеназний шлях біоперетворень арахідонової кислоти веде до утворення лейкотрієнів, які відіграють ключову роль у генезі анафілактичних та інших реакцій.
На функцію шлунка простагландини впливають подвійно: зменшують секрецію і мають власне протективну (цито/гістопротективну) дію. Простагландини G, А та I2 інгібують секрецію, стимульовану їжею, гістаміном, гастрином. Зменшуються обсяг секреції, кислотність та пептична активність секрету. Активується секреція шлунка та тонкого кишечника. Посилюється потік води та електролітів у просвіт кишечника, що може вести до супутньої "водної" діареї. Останній ефект не властивий простагландину I2.
Антисекреторний ефект простагландинів пов'язують із їх прямим впливом на секреторні клітинні елементи шлунка, що виявляється у зменшенні нічної секреції,кислотної продукції, стимульованої їжею, кофеїном, пентагастрином та гістаміном. В даний час ідентифіковані специфічні простагландинові рецептори на мембранах парієтальних клітин.
Гастропротективний ефект в експерименті ("гостра" цитопротекція) проявляється здатністю простагландинів попереджати некроз слизової оболонки при впливі на іс протизапальними засобами, абсолютним етанолом, розчинами НСl або NaOH, гіпертонічним сольовим розчином, таурохолатом. Захисний ефект простагландинів залежить від дози та більш виражений при прийомі препаратів внутрішньо, ніж при ін'єкції. Він розвивається дуже швидко (протягом 1 хв при введенні всередину) і триває до 2 год. У людини простагландин Е2 у субантисекреторних дозах запобігає прихованим кровотечам після прийому аспірину, індометацину, попереджає ексфоліацію слизової оболонки, викликану 40% етанолом. Зазначають, що синтез простангландину Е2 у культурі клітин антральної та фундальної частин слизової оболонки хворих з дуоденальними виразками становить приблизно 50% нормального рівня.
У дослідах на тваринах вдається виявити дозову залежність антисекреторного та цитопротективного ефектів простагландинів. Захисний ефект спостерігався при менших дозах, ніж блокували секрецію. Однак у людини різниця величин цих доз менша. Простагландини виявляють чітку захисну дію, зокрема при прийомі аспірину (оцінка з геморагічних реакцій у формі виходу еритроцитів у шлунковий вміст або за проникністю судин для барвників).
Найбільш важливий феномен, що відображає захисні властивості простагландинів, - здатність зберігати мікросудини слизової оболонки (вазопротекція) при агресивному впливі на них. Захисна дія простагландинів обумовлюють такі фактори:
1.Зміна функції та складу клітинних мембран ендотелію шлунка, зменшення судинної проникності, що дозволяє зберегти достатньо кровоток в органі та забезпечити його функцію та репаративні процеси.
2. Стабілізація слизового бар'єру, особливо при хронічному впливі факторів, що ушкоджують. Виявлено, що простагландини посилюють секрецію слизу, що супроводжується збільшенням вмісту в шлунковому соку таких маркерів, як гексазаміни, ацетилнейрамінова кислота. Через 5 хв після введення простагландину Е2 в дозі, що не впливає на секрецію НСl, шар слизу стає в 2-3 рази товщі. Цей гель захищає слизову оболонку від агресивних хімічних впливів та збільшує градієнт іонів Н+.
3. Стимуляція секреції бікарбонату за рахунок активації шлункового натрієвого насоса, що сприяє нейтралізації іонів Н+ і попереджає їхню зворотну дифузію (останні 2 ефекти вказані на рис. 3.2).
4. Поліпшення кровотоку в системі судин слизової оболонки шлунка та підвищення ефективності мікроциркуляції.
Як відомо, слизова шлунка продукує власні простагландини, особливо типи Е2 та I2. Ці аутокоїди пригнічують секрецію HCl і підвищують секрецію слизу. Ірританти, що у великих дозах викликають некроз слизової оболонки, у малих дозах посилюють адаптивну цитопротекцію за рахунок простагландинів. Встановлено, що іританти самі здатні попередити власну некротизуючу дію при введенні за 15 хв, причому цей ефект усувається індометацином – інгібітором циклооксигенази. Ймовірно, простагландинова цитопротекція є фізіологічною відповіддю на вплив потенційно ушкоджуючих речовин та фізичних факторів. Такі дратівливі агенти, як алкоголь, харчові прянощі, HCl, пепсин, при аплікації на шкіру викликаютьзапалення, тоді як шлунок щодо стійкий до їхнього впливу. Унікальна резистентність слизової оболонки шлунка може бути обумовлена постійною продукцією гастропротективних простагландинів. Важливо відзначити, що ульцерогенний ефект нестероїдних протизапальних засобів багато в чому, мабуть, зумовлений їхньою здатністю гальмувати синтез простагландинів у слизовій оболонці шлунка та збільшувати зворотну дифузію іонів Н+.
Основний недолік природних простагландинів – короткочасність ефекту. Більш стабільні в організмі синтетичні аналоги, на основі яких отримано ряд препаратів, апробованих в клініці. Мізопростол (15-дезокси-16 гідрокси-16-метилпросгагландин Е1) є синтетичним аналогом простагландину E1 і містить у своєму складі 2 стереоізомери. Препарат (понад 80%) всмоктується з шлунково-кишкового тракту. В організмі утворюється кислий метаболіт, що є чинним початком. Кліренс практично виключно печінковий. Мізопростол має терапевтичну дію при гастродуоденальних виразках в антисекреторній дозі 800 мкг на 2-4 прийоми (під час або після їди та на ніч) курсом близько 4 тижнів з можливою пролонгацією (при необхідності) до 8 тижнів.
Препарат добре зарекомендував себе як захисний засіб проти ульцерогенної дії аспірину та нестероїдних протизапальних засобів (200 мкг 4 рази на добу з їжею та на ніч).
Препарат арбапростил (15-(К)15-метилпростагландин Е2-арбацет) у цитопротективній дозі 40 мкг/добу не виявив надійного противиразкового ефекту при дуоденальній виразці, проте позитивні результати відзначалися в антисекреторних дозах 100-600 мкг. Багато уваги приділяють іншому синтетичному аналогу простагландину Е1-ріопростилу. У дозі 600 мкг (2 прийоми або на ніч) препаратзнижує кислотну продукцію, збільшує секрецію бікарбонату. Терапевтична ефективність ріопростіла можна порівняти з такою у Н2-гістаміноблокаторів. Повідомляють також про застосування в клініці енпростилу (70 мкг на 2 прийоми або на ніч), тимопростилу (до 3 мкг), орнопростилу, розапростилу.
Характерні побічні ефекти простагландинів – секреторна діарея, біль у животі, у жінок можливі порушення менструального циклу, а при вагітності – зростає загроза аборту. Однозначна думка про їх противиразковий потенціал поки що не сформувалася.
Дія антиагресивних та гастропротективних засобів орієнтована на ліквідацію чи профілактику дисбалансу, конфлікту агресії та захисту. Інше важливе завдання терапії гастродуоденальних виразок - якнайшвидше загоєння за рахунок стимуляції процесів відновлення. Для здійснення цієї мети рекомендується безліч засобів, що визначаються як стимулятори загоєння та об'єднуються під загальною назвою "репаранти". До репарантів відносять препарати, які за експериментальними та клінічними даними здатні прискорити процес загоєння ерозивно-виразкових дефектів слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки. Більшість цих лікарських засобів має комплексну природу, і механізм їх дії вивчений недостатньо.
Для активації білкового синтезу при гастродуоденальних виразках було запропоновано аналоги піримідинових основ - метилурацил (метацил, таблетки по 0,5 г) та пентоксил (таблетки по 0,2 г). В експерименті піримідинові основи мають анаболічну антикатаболітичну дію, прискорюють регенерацію клітин, загоєння ран і опіків як при місцевому, так і при системному впливі.
Здатність стимулювати відновлювальні процеси в епітеліальних тканинах виявлена також у похідного аміноаденіну.етадену (ампули по 5 мл 1% розчину для внутрішньовенного введення). Терапевтичний ефект препарату пояснюють його впливом на метаболізм нуклеїнових кислот.
Як репаранти досить широко застосовують анаболічні стероїди метандростенолон (неробол, таблетки по 1 та 5 мг) та ретаболіл (нандролон, ампули по 1 мл 5% масляного розчину для внутрішньом'язового введення). Анаболічні стероїди одержані на основі чоловічих статевих гормонів. Їх андрогенна дія мінімальна за збереження анаболічного впливу на метаболізм білка. При їх застосуванні стає позитивним баланс азоту, зменшується виділення сечовини, калію, сірки, фосфору. У хворих збільшується апетит, збільшується м'язова маса. Для забезпечення ефекту необхідна адекватна за білковим, мінеральним та вітамінним складом дієта. Анаболіки полегшують період рековалесценції після тяжких травм, інфекцій, операцій, опіків. При гастродуоденальних виразках неробол призначають курсом 2-3 тижні по 10-15 2-3 прийоми. Ретаболіл вводять внутрішньом'язово 1 раз на тиждень 2-4 рази на данину.
Слід пам'ятати, що лікування анаболическими стероїдами загрожує небажаними ефектами. У жінок можливий прояв андрогенної дії (порушення менструального циклу, огрубіння голосу, оволосіння за чоловічим типом). Препарати здатні викликати диспептичні розлади, холестатичну жовтяницю. Їх призначають при запаленнях та пухлинах передміхурової залози.
Як нестероїдні стимулятори метаболічних процесів призначають також оротат калію, препарати АТФ. Отримано позитивні результати при дослідженні різних біогенних стимуляторів, зокрема солкосерилу (ампули по 2 мл), який є небілковим екстрактом крові телят. При місцевому та системному застосуванні солкосерил прискорює регенерацію тканинпри виразкових ураженнях, опіках, відмороженнях, пролежнях, трасплантації.
До біогенних стимуляторів належать рідкий екстракт алое, сік каланхое, апілак, прополіс, ФІБС, бефунгін (екстракт чаші березового гриба) та ін.
З коріння оману високого виготовляють препарат алантон. Коріння оману містить 1-3% ефірної олії, кристалічна частина якого (геленін) складається з суміші лактонів алантолактону, його ізо-і дигідроаналогів та алантонової кислоти. Відвар оману зменшує тонус і перистальтику препарату ізольованої кишки, має антисекреторний ефект, знижує утворення жовчі та її виділення; йому також притаманні антисептичні та протиглистові властивості. Для прискорення рубцювання виразок шлунка та дванадцятипалої кишки алантон рекомендують приймати курсами по 1 таблетці 3-4 рази на день до їди.
При комплексній терапії виразкової хвороби використовують гастрофарм. Він містить бактеріальні тіла Lactobacilus bulgaricus та продукти її життєдіяльності, сахарозу. Приблизно 20-30% загального складу препарату посідає протеїн. Призначається гастрофарм по 1-2 таблетки за 30 хв до їди 3 десь у день місячними курсами. Добову дозу можна збільшити до 8-12 таблеток. Істотного власного антацидного ефекту препарат не має.
Питання про позитивний терапевтичний вплив репарантів при гастродуоденальних виразках не можна вважати вирішеним. Їхня ефективність не має суворих наукових підтверджень в умовах сучасних багатоцентрових рандомізованих клінічних випробувань з подвійним сліпим контролем при призначенні плацебо або стандартної терапії.