Протизапальна терапія хронічної обструктивної хвороби легень сьогодення та майбутнє
С.М. Авдєєв, ФБГУ «НДІ пульмонології» ФМБА Україна
Значення запалення в патогенезі хобл Хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ) -захворювання, що характеризується обмеженням повітряного потоку з розвитком не повністю оборотної бронхіальної обструкції; обмеження повітряного потоку прогресує і пов'язане з посиленою патологічною запальною відповіддю дихальних шляхів на ушкоджуючі частки або гази [1, 2]. Куріння та інші інгаляційні іританти ініціюють розвиток запальної відповіді у дихальних шляхах та легеневій паренхімі. Запалення у «здорових» курців за складом клітинних елементів, медіаторів та протеаз дуже схоже на запалення у пацієнтів із ХОЗЛ, але менш виражене [6, 7]. Тому вважають, що запалення в дихальних шляхах і паренхімі при ХОЗЛ є посиленою хронічною запальною відповіддю на іританти (такі як тютюновий дим) [8]. Механізм такого посилення чи ампліфікації поки що залишається до кінця не вивченим, він може детермінуватися генетичними факторами [9], латентними вірусними інфекціями [10] та порушенням активності деацетилази гістонів [11].
Основне місце локалізації характерної для ХОЗЛ дихальної обструкції – це малі дихальні шляхи (ЦП) діаметром менше ніж 2 мм [12]. Але картина запального інфільтрату у великих та малих дихальних шляхах, а також у легеневій паренхімі та стінці легеневих судин загалом досить подібна [8]. Дане запалення може вирішуватися або призводити до фіброзу, протеолізу та ремоделювання. Hogg та колл. показали, що в міру зростання тяжкості ХОЗЛ відбувається прогресуюче потовщення стінки бронха, спричинене акумуляцією клітин запалення, а також накопиченнянадлишку слизу у просвіті бронха [7]. Запальний інфільтрат складається з нейтрофілів, макрофагів та Т-лімфоцитів (CD4+ та CD8+) та інших клітин (рис. 1).
Одну з провідних ролей у запаленні при ХОЗЛ грають нейтрофіли. O'Donnell та ін. показали, що кількість нейтрофілів в індукованому мокротинні добре корелює з тяжкістю ураження малих ДП за даними КТВР (відношення середніх щільностей легень під час видиху та вдиху), але не з тяжкістю емфіземи [13]. Нейтрофільне запалення ДП пов'язане з гіперпродукцією секрету у провідних ДП [14].
Поки що недостатньо вивчена роль у запальній реакції ДП таких клітин, як опасисті клітини та еозинофіли. Grashoff та ін. показали значне підвищення числа інтраепітеліальних опасистих клітин у пацієнтів з ХОЗЛ, що не виключає їхньої ролі в патогенезі структурних змін, що призводять до бронхіальної обструкції [19]. Еозинофільну інфільтрацію проксимальних ДП виявляють у хворих на ХОЗЛ під час загострень [20], особливо спричинених вірусною інфекцією [21], і в т. ч. у хворих на ХОЗЛ з хронічним кашлем та вираженою продукцією мокротиння [22].
Аналіз бронхіальних біопсій і індукованого мокротиння у пацієнтів, що кинули палити, демонструє подібний запальний процес, що передбачає персистенцію запалення навіть після припинення дії інгаляційних ірритантів (куріння) [23].
З урахуванням такої важливої ролі запалення ДП у патогенезі ХОЗЛ не дивно, що протизапальної терапії при цьому захворюванні сьогодні приділяють величезну увагу. До протизапальних препаратів для терапії ХОЗЛ сьогодні відносяться інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС), а нові перспективи протизапальної терапії ХОЗЛ пов'язують з препаратами зкласу інгібіторів фосфодіестерази-4 (рофлуміласт) [24], з новими макролідами [25] та статинами [26].
Інгаляційні глюкокортикостероїди Згідно з сучасними посібниками, терапія ІГКС рекомендована хворим з важкими і вкрай важкими стадіями ХОЗЛ за наявності частих загострень; терапія ІГКС додається до терапії бронходилататорами, що довго діють (ДД) [1]. Важливе місце серед лікарських засобів (ЛЗ), що використовуються для тривалої підтримуючої терапії ХОЗЛ, займають комбіновані препарати - ІГКС плюс β2-агоністи (ДДБА), що довго діють [27-29]. Як і ІГКС, комбінована терапія ИГКС/ (ДДБА) нині рекомендована застосування хворим з III—IV стадіями (за класифікацією GOLD) і з частими загостреннями [1]. Наукове обґрунтування комбінації ІГКС/ДДБА випливає з комплементарних ефектів препаратів: ІГКС підвищують експресію гена β2-рецептора та зменшують потенціал для розвитку десенситизації β2-рецептора, в той час як β2-агоністи активують неактивні ГКС-рецептори, роблячи їх більш чутливими до рецепторів 30].
Дані про ефективність ІГКС у хворих на ХОЗЛ досить суперечливі. У деяких короткострокових дослідженнях терапія ІГКС не призводила до значної модифікації запальної реакції у хворих на ХОЗЛ (рис. 2) [31-33]. Однак у ряді робіт показано, що терапія ІГКС у поєднанні з ДДБА і без них може не вплинути на маркери запалення в мокротинні, але може вплинути на запалення у стінці бронха за даними біопсій [34]. Короткострокова терапія ІГКС (протягом 2-3 місяців) у хворих із середньотяжкою ХОЗЛ призводила до зменшення кількості опасистих клітин, не впливала на СD8+-лімфоцити, нейтрофіли та макрофаги [35]. Комбінована терапія ІГКС/ДДБА протягом 3 місяців виявилася більш ефективною завпливу на бронхіальне запалення порівняно з плацебо [36] і, порівняно з ІГКС, призводила до зниження числа CD8 + -клітин та макрофагів [33]. За даними дослідження GLUCOLD, терапія флутиказоном протягом 30 місяців призводила до стійкого зменшення числа Т-лімфоцитів і опасистих клітин у слизовій оболонці бронхів, проте після припинення терапії ІГКС протягом 6 місяців знову спостерігалося посилення запальної реакції [34], тобто дані цього дослідження вказують на те, що протизапальні ефекти терапії ІГКС не закріплюються надовго [34].
Jen та колл. провели метааналіз на основі 8 рандомізованих досліджень, присвячених вивченню ефектів ІГКС на маркери запалення дихальних шляхів за даними бронхоальвеолярного лаважу (БАЛ) (n = 102) та даними ендобронхіальних біопсій (n = 309) [37]. Порівняно з пацієнтами контрольної групи, у хворих, які приймали ІГКС, стандартизована середня відмінність (РСР) за кількістю нейтрофілів у рідині БАЛ становила -0,64 од. (Р = 0,003). ІГКС також знижували число лімфоцитів у рідині БАЛ (РСР –0,64 од., р = 0,01). Терапія ІГКС не мала жодного ефекту на еозинофіли БАЛ, але призводила до підвищення числа альвеолярних макрофагів (РСР 0,68 од., р = 0,002). ІГКС не впливали на число нейтрофілів у бронхіальних біоптатах (РСР 0,61 од., р = 0,10). Однак терапія ІГКС призводила до достовірного зниження числа CD8-лімфоцитів (РСР -0,66 од., р = 0,002) та СD4-лімфоцитів (ССР -0,52 од., р = 0,001) у препаратах ендобронхіальних біопсій. ІГКС не впливали на кількість тканинних CD68-макрофагів та еозинофілів. Основні результати метааналізу схематичнопредставлені у таблиці [37].
Таблиця.
Вплив терапії ІГКС на маркери запалення дихальних шляхів за даними БАЛ (n = 102) та даними ендобронхіальних біопсій (n = 309) [37]