Рифампіцин
Зміст
Рифаміцини - це група споріднених, складних за будовою макроциклічних антибіотиків, що виробляються Streptomyces mediterranei (Farr, 2000), і напівсинтетичних сполук, що одержуються на їх основі фампіцин, рифабутин, рифапентин). Рифампіцин є похідним рифаміцину В.
Хімічні властивості
Рифампіцин розчинний в органічних розчинниках та у водних розчинах кислот. Його структури формула така:
Антимікробна активність
Рифампіцин пригнічує зростання багатьох грамнегативних (Escherichia coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp., індолпозитивні та індолнегативні Proteus spp.) та більшості грампозитивних бактерій. Він дуже активний щодо стафілококів, у тому числі Staphylococcus aureus (МПК коливається від 0,003 до 0,012 мкг/мл), добре діє на Neisseria meningitidis і Haemophilus influenzae (МПК становить 0,1-0,8 мкг/мл) вираженим бактеріостатичним ефектом щодо Legionella spp. (як у культурі клітин, і у експериментах на тварин).
МПК для мікобактерій туберкульозу дорівнює 0,005-0,2 мкг/мл для Mycobacterium kansasii - 0,25-1 мкг/мл. Зростання більшості штамів Mycobacterium scrofulaceum та Mycobacterium avium-intracellulare пригнічується при концентрації рифампіцину 4 мкг/мл, хоча окремі штами можуть зростати навіть при концентрації рифампіцину 16 мкг/мл. Mycobacterium fortuitum є надзвичайно стійкими до препарату. In vitro рифампіцин посилює протитуберкульозну активність стрептоміцину та ізоніазиду, але не етамбутолу (Hobby and Lenert, 1972).
Стійкість
In vitro мікроорганізми можуть швидко набувати стійкості до рифампіцину. Імовірність появи стійких штамів мікобактерій туберкульозу становить 1на 107-108. Як правило, стійкість обумовлена мутацією між кодонами 507 і 533 гена гроВ, що кодує бактеріальну РНК-полімеразу (Blanchard, 1996). Те саме, мабуть, відбувається і in vivo, тому хворим на туберкульоз рифампіцин завжди призначають у поєднанні з іншими протитуберкульозними препаратами. Безуспішність спроб усунути носійство менінгококів за допомогою рифампіцину також була обумовлена лікарською стійкістю: стійкі штами з'являлися вже через 2 доби. після початку лікування. Деякі стійкі до рифампіцину штами мають знижену вірулентність. У хворих, які раніше не приймали протитуберкульозні засоби, стійкі до рифампіцину штами Mycobacterium tuberculosis виділяють вкрай рідко, менш ніж у 1% випадків (Cauthen et al., 1988).
Механізм дії
Рифампіцин пригнічує бактеріальну РНК-полімеразу, утворюючи з нею стабільний комплекс і перешкоджаючи ініціації (але не елонгації) транскрипції. Мішенню рифампіцину служить β-субодиниця РНК-полімерази; хоча зв'язується він лише з холоферментом. Ядерна РНК-полімераза еукаріотичних клітин до рифампіцину нечутлива, однак у концентраціях, що значно перевищують бактерицидні, рифампіцин пригнічує синтез мітохондріальних РНК. У великих концентраціях рифампіцин пригнічує також активність вірусних PH К-полімераз і зворотних транскриптаз. Рифампіцин має бактерицидну дію як на позаклітинні, так і на внутрішньоклітинні мікроорганізми.
Максимальна сироваткова концентрація рифампіцину досягається через 2-4 години після прийому всередину і коливається в широких межах. При прийомі дози 600 мг вона становить близько 7 мкг/мл. Їжа та аміносаліцилова кислота уповільнюють всмоктування рифампіцину, зменшуючи його сироваткову концентрацію.
Приодночасному призначенні інтервал між прийомом рифампіцину та аміносаліцилової кислоти повинен становити 8-12 год (Radner, 1973).
Після всмоктування із ШКТ рифампіцин швидко надходить у жовч і бере участь у кишково-печінковому кругообігу. При цьому він поступово деацетилюється, і вже через 6 годин у жовчі визначається лише деацетильоване похідне рифампіцину. Останнє майже повністю зберігає антимікробну активність, але погано реабсорбується у кишечнику та виводиться з калом. Період напіврозпаду (Т 1/2 ) рифампіцину коливається від 1,5 до 5 год. При захворюваннях печінки цей показник збільшується, а в осіб з низькою активністю ацетилюючих ферментів, що одночасно одержують ізоніазид, зменшується.
У ході лікування елімінація рифампіцину прискорюється (приблизно на 40% вперше 14 діб) за рахунок індукції мікросомапних ферментів печінки, які здійснюють деацетилювання препарату. До 30% рифампіцину виводиться із сечею, 60-65% - з калом, причому на частку незміненого препарату припадає менше половини цієї кількості. При нирковій недостатності дозу рифампіцину не знижують.
Рифампіцин розподіляється по всьому організму, досягаючи терапевтичної концентрації у багатьох тканинах та біологічних рідинах, включаючи СМР (Sippel et al., 1974). Хворих потрібно попередити, що препарат забарвлює сечу, кал, слину, мокротиння, сльози та піт у помаранчевий колір. Докладніше метаболізм рифампіцину описаний, наприклад, у Furesz (1970), Farr (2000).
Рифампіцин випускається окремо або у вигляді комбінованих препаратів з ізоніазидом (150 мг ізоніазиду, 300 мг рифампіцину), з ізоніазидом і піразинамідом (50 мг ізоніазиду, 120 мг рифампіцину, 300 мг піразинаміду). Разом з ізоніазидом рифампіцин відноситься до найефективніших протитуберкульозних засобів. Разова дозарифампіцину у дорослих – 600 мг; препарат приймають 1 раз на добу за 1 годину до їди або через 2 години після їди. Разова доза у дітей – 10 мг/кг (максимум – 600 мг), схема прийому – така сама, як і у дорослих; при збільшенні дози до 15 мг/кг і більше зростає ризик ураження печінки (Centers for Disease Control, 1980). Як і ізоніазид, рифампіцин ніколи не застосовують у вигляді монотерапії через швидкий розвиток лікарської стійкості. Побічні ефекти рифампіцину хоч і численні, але виникають нечасто, тому лікування доводиться переривати лише в окремих випадках.
Роль рифампіцину у лікуванні туберкульозу докладно розглядається нижче. Крім цього препарат застосовують для профілактики менінгіту, спричиненого Haemophilus influenzae, та менінгококових інфекцій. В останньому випадку дорослим призначають 600 мг 2 рази на добу протягом 2 доби 600 мг 1 раз на добу протягом 4 діб, дітям - 10-20 мг / кг за тією ж схемою.
Побічні ефекти. Як правило, рифампіцин переноситься добре. У звичайних дозах він викликає виражені побічні ефекти менш як у 4% хворих на туберкульоз. Найчастіше спостерігаються висипання (0,8%), лихоманка (0,5%), нудота і блювання (1,5%) (Grosset and Leventis, 1983). Через шлунково-кишкові порушення (неприємні відчуття в епігастрії, нудота, блювання, біль у животі, пронос) препарат іноді доводиться скасовувати. Описані рідкісні випадки гепатиту та смертельної печінкової недостатності (у хворих, які приймали одночасно з рифампіцином інші гепатотоксичні засоби або страждали на захворювання печінки). За відсутності захворювань печінки гепатит виникає дуже рідко, навіть якщо рифампіцин призначають разом з ізоніазидом (Gangadharam, 1986). Хронічні захворювання печінки, алкоголізм та літній вік збільшують ризик лікарського гепатиту, особливо при одночасному прийоміізоніазиду.
Рифампіцин не можна призначати рідше двох разів на тиждень і використовувати високі дози (1200 мг/добу і більше), інакше зростає ризик побічних ефектів: у 20% хворих розвивається грипоподібний синдром з лихоманкою, ознобом та міалгією; можливі також еозинофілія, інтерстиціальний нефрит, гострий канальцевий некроз, тромбоцитопенія, гемолітична анемія та шок (Girling and Hitze, 1979).
З неврологічних розладів спостерігаються стомлюваність, сонливість, біль голови, запаморочення, атаксія, сплутаність свідомості, порушення концентрації уваги, парестезія, біль у кінцівках, м'язова слабкість. Алергічні реакції на рифампіцин проявляються лихоманкою, свербінням, висипом (у тому числі кропив'янкою), еозинофілією, стоматитом, глоситом. До рідкісних побічних ефектів, що теж, мабуть, мають алергічну природу, відносяться гемоліз, гемоглобінурія, гематурія, ниркова недостатність. Можливі тромбоцитопенія, анемія та минуща лейкопенія. Оскільки рифампіцин проникає через плаценту, а відсутність у нього тератогенної дії не доведено, препарат не слід застосовувати під час вагітності.
У 85% хворих на туберкульоз, які отримували рифампіцин, у сечі було знайдено легкі ланцюги імуноглобулінів — як до, так і X (Graber et al., 1973). Клінічних проявів мієломної хвороби та характерних для неї змін на електрофореграмі білків сироватки у цих хворих не було. Однак є дані про те, що поява легких ланцюгів імуноглобулінів у сечі на фоні прийому рифампіцину передує нирковій недостатності (Warrington et al., 1977).
Рифампіцин – препарат вибору для профілактики менінгококових інфекцій та менінгіту, спричиненого Haemophilus influenzae, у осіб, які тісно контактували з хворими. У комбінації з одним з бета-лактамних антибіотиків абованкоміцином рифампіцин використовують у деяких випадках стафілококового ендокардиту (у тому числі при ендокардиті протезованих клапанів) та остеомієліту, особливо якщо інфекція викликана пеніциліностійкими стафілококами. Рифампіцин застосовують для лікування інфекцій у хворих зі зниженою бактерицидною активністю лейкоцитів, а також для викорінення носійства стафілококів у носоглотці при рецидивному фурункульозі (Wheat et al., 1983).