Роль сенсибілізації до прогестерону у клініці звичного невиношування вагітності

на правах рукопису

ГЛАДКОВА КРИСТИНА ОЛЕКСАНДРІВНА

РОЛЬ СЕНСИБІЛІЗАЦІЇ ДО ПРОГЕСТЕРОНУ

У КЛІНІЦІ ЗВИЧНОГО НЕВИНОШУВАННЯ ВАГІТНОСТІ

14.00.01. - акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Робота виконана у Федеральному Державному Установі “Науковий центр акушерства, гінекології та перинатології ім. академіка В.І. Кулакова Федерального агентства з високотехнологічної медичної допомоги” у відділенні профілактики та лікування невиношування вагітності

Наукові керівники:

доктор медичних наук,

професорВіра Михайлівна Сидельникова

доктор медичних наук,

академік РАМН, професорГеннадій Тихонович Сухих

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук,

професорЛюдмила Євгенівна Мурашко

(ФДМ "НЦ АГіП ім. В.І. Кулакова Росмедтехнологій")

доктор медичних наук,

професорОльга Федорівна Сєрова

Провідна установа:український Університет Дружби Народів.

м. Москва, вул. Академіка Опаріна, буд. 4

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ФДМ “Науковий центр акушерства, гінекології та перинатології ім. В.І. Кулакова Росмедтехнологій”

Автореферат розісланий "__" _________ 2008р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наукЄ.А. Калініна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми

Відповідно до сучасних уявлень до 80% ранніх репродуктивних втрат неясної етіології обумовлено імунологічними.порушеннями, які прийнято поділяти на алоімунні та аутоімунні.

Дане дослідження присвячене вивченню аутоімунних механізмів переривання вагітності та, зокрема, антитілоутворення до прогестерону. Згідно з даними американської школи акушерів, що займаються імунологією репродукції [Beer A.E., Kwak J.Y.H., 1999], аутоантитіла до прогестерону відіграють негативну роль у генезі звичного невиношування вагітності.

Імунологічна реакція під час вагітності необхідна для розпізнавання материнським організмом чужорідних антигенів плоду. В результаті на системному та локальному рівнях розвиваються механізми імуносупресії, необхідні для імунологічного захисту фетоплацентарного комплексу протягом вагітності. Одночасно з цим індукуються механізми плацентарного імунотрофізму, що сприяють розвитку трофобласту і плаценти. Причиною репродуктивних втрат імунологічного генезу може бути порушення діяльності однієї чи кількох перелічених компонентів.

Останніми роками найбільшу увагу дослідників привернуто до аутоімунних аспектів репродуктивних втрат.

З загальноприйнятих позицій під аутоімунними станами розуміють низку симптомів і захворювань, що виникають внаслідок неконтрольованої активності імунних реакцій, спрямованих проти власних структур організму. У нормальних умовах існує імунологічна толерантність до своїх клітин, т.к. у пре- та постнатальному періоді клітинні клони, що виникають проти власних структур, блокуються або руйнуються. Однак за певних умов ця толерантність може порушуватись, що веде до розвитку патологічного процесу.

Наявність аутоантитіл є нормальним фізіологічним та життєво-необхідним компонентом, що забезпечуєіснування організму. Аутоімунна катастрофа виникає в тих ситуаціях, коли кількість, епітопна специфічність та афінність аутоантитіл перевищують допустимі межі.

Аутоантитіла виявляються при багатьох захворюваннях скоріше як реальність, ніж як причина, проте при таких захворюваннях як антифосфоліпідний синдром, аутоімунний тиреоїдит та ін аутоантитіла відіграють основну патогенетичну роль. Ймовірно, розуміння механізмів імунологічної взаємодії під час вагітності дозволить визначити місце та роль антитілоутворення до гормонів у генезі репродуктивних втрат. Вважається, що частку аутоімунізації припадає до 22% звичного невиношування вагітності імунного генезу [Malinowski A., Szpakowski M., Zeman K., 1997].

Наукові дослідження ролі антитіл до стероїдів проводилися з початку 30-х років ХХ століття, коли була сформульована концепція алергії на гормони яєчників [Bsze P., 1988]. Надалі, у 70-80 роки минулого століття розроблялися контрацептивні засоби на основі моноклональних антипрогестеронових антитіл [Dalgleish A.G., Kennedy R.C., 1988, Йєн С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998]. Проте, незважаючи на багаторічні дослідження в цій галузі, успіхи створення вакцин на основі прогестерону не можна визнати обнадійливими.

H. Dorsam та співавт. (1997) вперше виділили антипрогестеронові антитіла IgM і детально досліджували їхню структуру. R.R. Roby та співавт. (2006) визначаючи за допомогою імуноферментного аналізу антитіла до прогестерону та естрадіолу IgG, IgM та IgE, встановили високу частоту наявності аутоантитіл у пацієнток з астмою, мігренями, дерматитом та дисменореєю.

Таким чином, можливість як спонтанної, так і індукованої появи аутоантитіл до прогестерону робить актуальним вивчення проблеми впливупатологічної аутосенсибілізації до цього гормону на репродуктивну функцію жінки

Мета дослідження

Метою цього дослідження є оптимізація тактики передгестаційної підготовки та ведення вагітності у жінок зі звичними репродуктивними втратами аутоімунного генезу з урахуванням сенсибілізації до прогестерону.

Завдання дослідження

1. Визначити частоту народження аутосенсибілізації до прогестерону у пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності.

2. Вивчити фактори, що призводять до розвитку сенсибілізації до прогестерону.

3. Провести аналіз гінекологічної захворюваності, стану репродуктивної системи, імунного статусу у жінок з аутосенсибілізацією до прогестерону та звичним невиношуванням вагітності.

4. Розробити та оцінити вплив комплексної передгестаційної підготовки на імунологічні, ультразвукові показники у жінок із сенсибілізацією до прогестерону.

5. Вивчити особливості перебігу вагітності у жінок із сенсибілізацією до прогестерону.

6. На підставі отриманих результатів розробити тактику ведення вагітності у жінок звичні невиношування вагітності та сенсибілізацією до прогестерону.

Новизна дослідження

Вперше проведено комплексне обстеження пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності на наявність аутоантитіл до прогестерону.

Встановлено, що розвитку аутосенсибілізації до прогестерону у жінок зі звичним невиношуванням вагітності сприяють мимовільні та штучні переривання вагітності в анамнезі, аутоімунні захворювання, використання у лікуванні препаратів прогестеронового ряду за попередніх вагітностей.

Виявлено клінічні прояви аутосенсибілізації допрогестерону у жінок зі звичним невиношуванням вагітності Поза вагітністю синдром аутосенсибілізації до прогестерону характеризується дисменореєю, гіпоплазією ендометрію, підвищенням відносного вмісту лімфоцитів із фенотипом CD19+5+ у периферичній крові.

Найбільш частими ускладненнями перебігу вагітності є гіпоплазія хоріону (33%) та плацентарна недостатність (19,2%).

Отримані дані дозволяють глибше зрозуміти генез переривання вагітності у сенсибілізованих жінок та оптимізувати комплекс заходів щодо підготовки до вагітності.

Практична значимість

Встановлено доцільність включення до алгоритму обстеження у жінок із втратами вагітності в анамнезі визначення аутосенсибілізації до прогестерону.

На підставі ретельного імунологічного обстеження оптимізовано схеми лікування з урахуванням виявлених порушень у кожної конкретної хворої.

Розроблено оптимальну передгестаційну підготовку та тактику ведення вагітності пацієнток з аутосенсибілізацією до прогестерону, що включає використання препаратів імуноглобуліну, метилпреднізолону та дидрогестерону.

Визначено критерії ефективності проведеного лікувального впливу поза та вчасно вагітності, що включають нормалізацію імунного, інтерферонового статусу, стану ендометрію, зниження активності аутоантитіл до прогестерону.

Положення, що виносяться на захист:

Аутосенсибілізація до прогестерону виявлена у 42% жінок зі звичними репродуктивними втратами і, можливо, є одним із факторів, що призводять до звичного невиношування вагітності.
Наявність антитіл до прогестерону клінічно проявляється дисменореєю, гіпоплазією ендометрію у ІІ фазі менструального циклу при нормальномурівні прогестерону у крові. Відзначено ефективність проведення комплексного лікування з використанням препаратів імуноглобуліну, метилпреднізолону, дидрогестерону та імуномодулюючої терапії як підготовку до зачаття.
У пацієнток з аутосенсибілізацією до прогестерону відзначається розвиток гіпоплазії хоріону в І триместрі вагітності та у ряді випадків плацентарної недостатності із внутрішньоутробною затримкою розвитку плода. Адекватна терапія в процесі вагітності, з використанням препаратів імуноглобуліну, метилпреднізолону та дидрогестерону, своєчасні профілактика та лікування плацентарної недостатності дозволяють досягти народження життєздатних дітей у 92,1% випадків.

Апробація роботи

Впровадження результатів дослідження у практику

Структура та обсяг дисертації

ЗМІСТ РОБОТИ

матеріали та методи

Для реалізації поставлених завдань з метою проведення скринінгу на наявність аутосенсибілізації до прогестерону нами було проведено обстеження 260 жінок, які звернулися за консультацією в науково-поліклінічне відділення ФДМ “НЦ АГіП ім. В.І. Кулакова “Росмедтехнологій” протягом 2004-2007 років. щодо звичної втрати вагітності. Середній вік пацієнток, включених у дослідження, становив 31,2+4,2 років. Проаналізовано анамнестичні дані: у 205 (78,9%) жінок мало місце звичне невиношування вагітності ранніх термінів (2-7 мимовільних викиднів та/або вагітних, що не розвиваються, у термінах 5-12 тижнів гестації); у 32 (12,3%) жінок – пізні гестаційні втрати за термінів 16-24 тижнів вагітності; у 23 (8,8%) -антенатальна загибель плода в анамнезі в термінах 24-38 тижнів гестації.

Результати проведеного скринінгу: сенсибілізація до прогестеронувиявлено у 42% (109) жінок. У 58% (151) випадків аутоантитіла до прогестерону не виявляли.

Таблиця 1

Результати скринінгу на наявність аутосенсибілізації до прогестерону