Системи та механізми захисту організму від ксенобіотиків

Системи та механізми захисту організму від ксенобіотиків - розділ Електроніка, Основи токсикології Для Збереження Гомеостазу Біологічні Об'єкти У Процесі Еволюції Виробив.

Для збереження гомеостазу біологічні об'єкти у процесі еволюції виробили спеціальні системи та механізми біохімічної детоксикації. Механізми захисту від впливу ксенобіотиків у різних видів біологічних об'єктів можуть бути різними. Однак системи захисту організму однакові, та їх класифікують за призначенням та механізмами дії.

За призначенням виділяють:

- Системи, що служать для обмеження токсичного впливу ксенобіотиків (бар'єри, тканинні депо);

- Системи, що служать для усунення токсичного впливу ксенобіотиків (транспортні та ферментні системи).

Механізми дії систем захисту залежить від шляхів проникнення ксенобіотиків в організм.

Бар'єри. В організмі тварин і людини є дві системи бар'єрного захисту:

- бар'єри, що заважають ксенобіотикам увійти у внутрішнє середовище організму;

- бар'єри, що захищають особливо важливі органи (мозок, центральну нервову систему, залози внутрішньої секреції та ін.).

Рольбар'єрів, що захищають внутрішнє середовище організму,виконують шкіра та епітелій внутрішньої поверхні шлунково-кишкового тракту та дихальних шляхів. Шкіра тварин і людини становить понад чверть маси тіла (у середньостатистичної людини до 20 кг). Шкірний покрив складається з трьох основних шарів: епідермісу (верхнього шару шкіри), дерми (внутрішнього шару, або власне шкіри) та підшкірної жирової клітковини (рис. 9). Верхній шар шкіри має складну структуру і складається з рогового, прозорого, зернистого, шиповидного та зародкового шарів. Функцію бар'єру виконують глибинна частина рогового тапрозорих шарів. Основний структурний компонент бар'єрів – структурні білки. Рогова речовина утворена a-кератинами (відгр. keras ріг), що містять у молекулі залишки всіх 20 природних амінокислот.

Прозорий шар утворений одно- та багатошаровими пластинами клітин. Кожна клітина оточена найтоншою жировою плівкою – ліпідною мембраною, непроникною для розчинних у воді речовин. Однак речовини, що добре розчиняються в ліпідах, можуть долати такий бар'єр. Основний структурний компонент ліпідної мембрани – гліцероліпідний.

Ліпіди (відгр. lipos жир) - жироподібні речовини, що входять до складу всіх живих клітин. Відповідно до хімічної будови розрізняють три основні групи ліпідів:

- жирні кислоти та продукти їх ферментативного окиснення;

- гліцероліпіди (містять у молекулі залишок гліцерину);

- ліпіди, що не містять у молекулі залишок гліцерину (крім перших).

Здатність шкірних бар'єрів захищати внутрішнє середовище організму від проникнення в нього ксенобіотиків залежить від:

- природи ксенобіотиків (складу, хімічних властивостей, реакційної здатності, гідрофільності тощо). Гідрофільні речовини розчиняються у водних розчинах тканини, а жиророзчинні – у ліпідах. Шкірні бар'єри захищають внутрішнє середовище організму від потрапляння до неї водорозчинних речовин, від дії водних розчинів кислот, гідроксидів, солей. Однак органічні розчинники та речовини, що розчиняються в них, проникають через ці бар'єри. Особливо небезпечні речовини, що мають дифільний характер.;

- розмірів молекул (часток) ксенобіотика визначають можливість їх проникнення у внутрішнє середовище організму через шкіру та шкірні протоки потових та сальних залоз. Основним шляхом при цьому є вбираннячерез шкіру. Великі молекули (білкові) залишаються на поверхні шкіри, не проникаючи вглиб, а частинки з малими розмірами можуть проникати всередину;

- Вік організмуПроникність шкіри для води не змінюється з віком.

У тих випадках, коли ксенобіотики проникають через роговий шар і ліпідні мембрани, епітелій внутрішньої поверхні шлунково-кишкового тракту та дихальних шляхів і надходять до ліжок, функцію бар'єрів, що захищають особливо важливі органи, виконують гистогематичні бар'єри (від <4)>гр. histos тканина + haima кров), розташовані між тканиною та кров'ю. Деякі ксенобіотики можуть ушкоджувати клітини, що утворюють гістогематичні бар'єри. Найсильніше гістогематичні бар'єри ушкоджують іони перехідних металів, що утворюють органічні комплекси з білками, амінокислотами (іони кадмію, цинку, хрому, ртуті).

Для підтримки життєдіяльності організму відбувається заміна старих бар'єрних клітин на нові. Червоні кров'яні клітини повністю оновлюються щомісяця, рогова речовина видаляється зі шкіри щодня (до 6 г), а шкірний покрив повністю оновлюється протягом місяця. Епітелій внутрішньої поверхні шлунково-кишкового тракту та дихальних шляхів оновлюється щотижня.

Депо для ксенобіотиків. Деякі ксенобіотики накопичуються у певних тканинах організму і можуть тривалий час там зберігатися. Тканинні депо, збираючи ксенобіотик в одній тканині, захищають від нього внутрішнє середовище організму та сприяють збереженню гомеостазу. Однак якщо ксенобіотик затримується в депо надовго і його концентрація значно зростає з плином часу, його отруйна дія з хронічного перейде в гостре.

Здатність ксенобіотиків накопичуватися у певних тканинах або органах визначається їх складом,будовою та фізико-хімічними властивостями.

Неелектроліти, що метаболічно відносно інертні і мають хорошу ліпоідорозчинність, накопичуються у всіх органах і тканинах. При цьому в першій фазі надходження отрути в організм визначальним буде кровопостачання органу, яке лімітує досягнення динамічної рівновагикров тканина.Однак надалі основним фактором, що впливає на розподіл отрути, є сорбційна ємність органу (статична рівновага). Для ліпоідорозчинних речовин найбільшу ємність має жирова тканина та органи, багаті ліпідами (кістковий мозок та ін.). Для багатьох ліпоідорозчинних речовин жирова тканина є основним депо, що утримує отруту як у великих кількостях, так і протягом тривалого часу, ніж інші тканини та органи. При цьому тривалість збереження отрут у жировому депо визначається їх фізико-хімічними властивостями. Наприклад, десатурація жирової тканини після отруєння тварин бензолом відбувається протягом 30-48 год, а інсектицидом ДДТ протягом багатьох місяців.

Для розподілу іонів металів в організмі, на відміну від органічних неелектролітів, не виявлено загальних закономірностей, що пов'язують фізико-хімічні властивості останніх із їх розподілом. Однак загалом іони металів мають тенденцію накопичуватися найбільше в тих самих тканинах і органах, де вони виявляються у великих кількостях у нормі як мікроелементи. Крім того, вибіркове депонування іонів металів виявляється в тканинах, де є полярні групи, здатні віддавати електрони та утворювати координаційні зв'язки з атомами металів, та в органах з інтенсивним обміном речовин. Наприклад, щитовидна залоза поглинає марганець, кобальт, нікель, хром, миш'як, реній; надниркові залози та підшлункова залоза – марганець, кобальт,хром, цинк, нікель; гіпофіз – марганець, свинець, молібден; сім'яники поглинають кадмій та цинк.

Депонування іонів більшості перехідних металів в організмі обумовлено переважно їх здатністю утворювати різні органічні комплекси з білками та амінокислотами. Іони таких металів, як цинк, кадмій, кобальт, нікель, талій, мідь, олово, рутеній, хром, ртуть, розподіляються в організмі рівномірно. Вони виявляються при інтоксикації у всіх тканинах. При цьому спостерігається деяка вибірковість їхнього накопичення. Виборче депонування у будь-якій формі ртуті та кадмію відбувається у нирках, що пов'язують зі специфічною спорідненістю цих металів до SH-групи тканини нирок. У формі грубодисперсних колоїдів деякі малорозчинні рідкісноземельні метали вибірково затримуються в таких органах, як печінка, селезінка, кістковий мозок, багатих на ретикулоендотеліальні клітини. У кістковій тканині вибірково накопичуються іони тих металів, неорганічні сполуки яких добре дисоціюють в організмі, а також іони металів, що утворюють міцні зв'язки з фосфором та кальцієм. До таких металів належать свинець, берилій, барій, стронцій, галій, ітрій, цирконій, уран, торій. Крім того, свинець при тривалому його вдиханні в максимальних кількостях виявляється також у печінці, нирках, селезінці та серцевому м'язі.

Транспортні системи. За своїм призначенням в організмі тварин і людини транспортні системи поділяються на дві групи. До першої групи належать транспортні системи, що очищають внутрішнє середовище всього організму. Другу групу складають транспортні системи, що виводять ксенобіотик із найважливішого одного органу.

Транспортні системи першої групи знаходяться в багатьох органах, але найпотужніші з них – у клітинах печінки таниркових канальців.

Їжа та інші речовини у шлунку перетравлюються лише частково. Здебільшого травний процес протікає у тонкому кишечнику. Перетравлена їжа та невеликі молекули та іони ксенобіотиків переходять через стінки тонкого кишечника в кров і з кровотоком надходять у печінку. Неперетравлена їжа та молекули чи іони ксенобіотиків, які не пройшли через стінки тонкого кишечника, виводяться з організму.

У клітинах печінки структурний білок-переносник ідентифікує шкідливі речовини та відокремлює їх від корисних. Корисні для організму речовини (глюкоза, що запасається у вигляді глікогену та інші вуглеводи, амінокислоти та жирні кислоти) викидаються в кров для перенесення до тих клітин, життєдіяльність яких вони забезпечують. Невелика частина молекул глюкози та амінокислот повертається в печінку для перетворення їх у необхідні крові білки.

Баластові речовини та деякі ксенобіотики переносяться жовчю в кишку та виводяться з організму. Інші ксенобіотики зазнають у печінці хімічних перетворень, що роблять їх менш токсичними і більш розчинними у воді, що легко виводяться з організму.

У процесі виведення з організму ксенобіотиків та продуктів їхнього перетворення певну роль виконують легені, органи травлення, шкіра, різні залози. Найбільше значення у своїй мають нирки. Визначальну в процесах виведення функцію нирок використовують при отруєннях посиленням сечовиділення для якнайшвидшого видалення з організму токсичних речовин. Однак багато ксенобіотики (ртуть та ін) надають при цьому шкідливий вплив на нирки. Крім того, у нирках можуть затримуватись продукти перетворення ксенобіотиків. Наприклад, при отруєннях етиленгліколем у процесі його окислення в організмі утворюється щавлева кислота і в ниркових канальцях випадаютькристали оксалату кальцію, що перешкоджають сечовиділенню.

Транспортні системи другої групи є, наприклад, у шлуночках головного мозку. Вони виводять ксенобіотики з ліквору (рідини, що омиває мозок) в кров.

Механізм виведення ксенобіотиків транспортними системами обох груп однаковий. Транспортні клітини утворюють шар, одна сторона якого межує із внутрішнім середовищем, а інша – із зовнішнім. Ліпідна мембрана клітин цього шару не пропускає водорозчинні ксенобіотики у внутрішнє середовище клітини. Але в цій мембрані є спеціальний транспортний білок -білок-переносник, який ідентифікує шкідливу речовину, утворює з ним транспортний комплекс і проводить його через ліпідний шар із внутрішнього середовища до зовнішнього.

Основна маса ксенобіотиків виводиться двома транспортними системами – дляорганічних кислотта дляорганічних основ.

Число молекул білка-переносника в мембрані обмежене. При високій концентрації ксенобіотиків у крові всі молекули білка-переносника в мембрані можуть бути зайняті, і тоді процес перенесення стає неможливим. Крім того, деякі ксенобіотики ушкоджують або навіть убивають транспортні клітини.

Транспорт іонів металів здійснюється переважно кров'ю у зв'язаному з білковими фракціями крові вигляді. У транспорті багатьох іонів металів (наприклад, свинцю, хрому, миш'яку) велику роль належить еритроцитам.

Ферментні системи. У процесах детоксикації ксенобіотиків, що потрапили в кровіток визначальну роль виконують ферментні системи, що перетворюють токсичні ксенобіотики на менш токсичні, більш розчинні у воді і легше виводяться з організму сполуки. Такі хімічні перетворення протікають під впливом ферментів, що каталізують розрив будь-якоїхімічного зв'язку в молекулі ксенобіотика або навпаки взаємодія молекул ксенобіотика з молекулами інших речовин.

Найбільш потужні ферментні системи перебувають у клітинах печінки. У більшості випадків ферментні системи печінки знешкоджують ксенобіотики, що потрапили в кров, що відтікає від кишечника і надходить до печінки, і запобігають їх надходженню до загального кровотечі. Типовим прикладом процесу детоксикації ксенобіотиків ферментними системами печінки є біохімічне перетворення в організмі малорозчинного у воді бензолу добре розчинний у воді і легковиведений з організму пірокатехін.

Біохімічне перетворення в організмі бензолу протікає за трьома напрямками: окислення (гідроксилування) бензолу в ароматичні спирти, утворення кон'югатів та повне руйнування його молекули (розрив ароматичного кільця).

Іншим прикладом процесу детоксикації ксенобіотиків ферментними системами печінки є окислення токсичного сульфіту в сульфат:

2SO3 2– (водн) + O2 (водн) 2SO4 2– (водн)

Фермент, який каталізує цю реакцію, містить іон молібдену. Без цього мікроелемента в клітинах печінки більша частина їжі була б для організму людини та тварин токсичною.

Крім того, при попаданні в кров ксенобіотиків у великих дозах функції печінки можуть пригнічуватися. Перевантаження печінки ксенобіотиками може призвести також до їх накопичення в жирових тканинах організму та хронічного отруєння.