Справжнє та майбутнє золедронової кислоти в терапії пацієнтів з поширеним раком передміхурової залози
Кафедра урології та хірургічної андрології (зав. - член-кор. РАМН, проф. О.Б.Лоран) РМАПО, Москва
Кісткові зміни у пацієнтів з РПЗОстеопенія та остеопороз при РПЗСеред пацієнтів, які страждають на РПЗ, кісткові зміни можуть бути наслідками як самої хвороби, так і ГТ. Більшість досліджень остеопорозу було присвячено жінкам, які перебувають у постменопаузі. Останнім часом велике значення надається тому факту, що остеопороз та асоційовані з ним ускладнення збільшуються з віком та у чоловіків. Національним фондом остеопорозу США було підраховано, що 2 млн американців мають остеопороз та її поширеність збільшується з віком [8]. Серед пацієнтів з РПЗ до початку ГТ 42% чоловіків страждають на остеопороз і 37% - на остеопенію [9]. Ризик розвитку остеопорозу серед пацієнтів із остеопенією значно збільшується після застосування андрогенної депривації. Зниження мінеральної щільності кісток (МПК) серед хворих на РПЗ без кісткових метастазів є наслідком маловивчених етіологічних чинників, а згодом ці зміни посилюються при застосуванні ГТ. У роботі Smith та співавт. досліджували поширеність низької МПК серед пацієнтів, яким не проводилася ГТ, з місцево-поширеним РПЗ, ураженням лімфатичних вузлів, рецидивним процесом та відсутністю кісткових метастазів або системними порушеннями кісткового метаболізму (наприклад, хвороба Педжета) [10]. У цих пацієнтів МПК поперекового відділу хребта була нижчою, ніж очікувана у цій віковій групі. Одним із можливих пояснень даного феномену є наявність загальних генетичних та зовнішніх факторів зниження МПК та розвитку РПЗ, таких як дієта з низьким рівнем кальцію, гіпогонадизм та дефіцит вітаміну D або поліморфізм його рецепторів.
Застосування золедроновоїкислоти при РПЗ Зниження кісткової густини при РПЗ на фоні ГТ може бути попереджено призначенням бісфосфонатів. Останні є сильнодіючими інгібіторами остеокластопосередньої кісткової резорбції та широко використовуються у терапії пацієнтів із кістковими метастазами злоякісних пухлин. Існує кілька поколінь бісфосфонатів. До останнього відноситься золедронова кислота. Із присутністю у формулі другого атома азоту пов'язують її найбільшу протирезорбційну активність у порівнянні з іншими бісфосфонатами. Клінічні дослідження бісфосфонату І покоління етидронату продемонстрували, що препарат може знизити кісткову резорбцію у пацієнтів з РПЗ під час лікування, але етидронат не може повністю зберегти МПК. Бісфосфонат II покоління памідронат запобіг кістковій резорбції у пацієнтів з неметастатичним РПЗ, які отримували агоніст ГТРГ. МПК була достовірно покращена порівняно з контрольною групою, але при цьому жодного разу не досягла базового рівня [18]. На противагу цьому при проведенні річного рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження 106 чоловіків, які отримували первинну андрогенну депривацію, золедронова кислота (4 мг, внутрішньовенна інфузія протягом 15 хв кожні 3 міс протягом 1 року) запобігла кістковій збільшила МПК щодо базового рівня всіх етапах обстеження [19]. Casey та співавт. через рік після призначення гозереліну ацетату відзначили підвищення МПК поперекового відділу хребта на 4% у пацієнтів, які отримують золедронову кислоту 4 мг внутрішньовенно 1 раз на 3 місяці протягом року, порівняно зі зниженням МПК на 2% у пацієнтів, які отримують лише ГТ [20] . Властивість золедронової кислоти запобігати кістковій деструкції та кістковіускладнення у чоловіків з гормон-рефрактерним РПЗ (ГРРПЗ) та кістковими метастазами було оцінено у дослідженні F.Saada та співавт. [21, 22]. Серед пацієнтів близько 30% мали кісткові ускладнення на початок дослідження. У цьому дослідженні оцінювалися: ускладнення, викликані ураженням кісткової системи (ОКС), що визначаються як патологічний перелом, необхідність проведення паліативної променевої терапії на кістки, компресія спинного мозку або зміна протиракової терапії для лікування кісткового больового синдрому; частка пацієнтів із кістковими ускладненнями; час настання першого кісткового ускладнення; відношення кісткової захворюваності; шкала болю та знеболювання; прогресія захворювання та безпека золедронової кислоти. Серед пацієнтів, які отримують плацебо, ГКС протягом перших 15 місяців відбувалося з частотою від 0,06 до 0,88 випадку на рік (див. таблицю) [21]. Золедронова кислота (4 мг) на 11% зменшувала частку пацієнтів, у яких було 1 ГКС та більше порівняно з плацебо (44,2 та 33,2% відповідно, p=0,021). Серед 122 пацієнтів, які брали участь у дослідженні, протягом 24 місяців 1 ГКС або більше мали 38% пацієнтів, які отримують зомету, та 49% - плацебо (p=0,028) [22]. Серед пацієнтів, які отримують зомету, зменшився кожен вид ГКС (рис. 2) [21]. Застосування золедронової кислоти протягом 24 місяців призвело до зменшення частоти виникнення ГКС за рік у 1 пацієнта з 1,47 до 0,77 ГКС/рік (p=0,05) [22]. Медіана часу настання першого ГКС була 321 день у пацієнтів, які отримують плацебо. Терапія золедроновою кислотою у дозі 4 мг призвела до віддалення цього показника на 5 міс (p=0,09) [22]. Середнє збільшення оцінки больового синдрому було також нижчим у пацієнтів, які отримують золедронову кислоту. Достовірні результати були отримані на 3, 9, 21 та 24-й місяці (p
Мал. 1. Виживання без переломів залежно від виду лікування (V. Shahinian та співавт., 2005).
ГКС у пацієнтів з метастатичним ГРРПЗ, які отримують плацебо [21]
| Ускладнення | Середня захворюваність на ОКС/рік (95% довірчий інтервал) |
| Всі ГКС | 1,49 (1,03; 1,94) |
| Усі патологічні переломи | 0,45 (0,27; 0,63) |
| Променева терапія кісткових уражень | 0,88 (0,48; 1,28) |
| Операції на кістковій системі | 0,06 (0,01; 0,11) |
| Компресія спинного мозку | 0,23 (0,04; 0,42) |
| Зміна протиракової терапії | 0,12 (0,04; 0,21) |
Мал. 2. Частка (%) пацієнтів з кожним видом ГКС (Saad та співавт., 2002).
Мал. 3. Загальне виживання пацієнтів під час терапії золедроновою кислотою (F.Saad та співавт., 2004).
Протипухлинна активність золедронової кислоти Останнім часом все більше уваги приділяється вивченню можливої протипухлинної активності золедронової кислоти. Механізм її на саму пухлину остаточно не вивчений. Потенційна протипухлинна активність пов'язана з впливом золедронової кислоти на етапи росту та метастазування пухлини. Goffinet та співавт. досліджували вплив золедронової кислоти на клітинну проліферацію двох пухлинних ліній (PC3, LnCAP) та одну лінію незмінених клітин передміхурової залози (PTN-1A) [26]. Було продемонстровано дозозалежне пригнічення проліферації всіх трьох клітинних ліній, хоча більш виражений вплив був на незмінені клітини PTN-1A. Quinn та співавт. довели зменшення проліферації ракової клітинної лінії С4-2 при дії на них золедронової кислоти [27]. J.Dumon та співавт. вивчалибіологічний ефект бісфосфонатів (клодронат, памідронат, ібандронат та золедронова кислота) на виживання пухлинної клітинної лінії РС3 [28]. У цьому дослідженні амінобісфосфонати, особливо золедронова кислота, значно інгібували зростання РС3-клітин за допомогою цитостатичного та апоптотичного ефектів. Coxon та співавт., використовуючи ракові клітинні лінії DU145 та PC3, продемонстрували, що золедронова кислота індукує апоптоз у клітинах РПЗ при концентрації менше 1 ммоль/л та інгібує адгезію клітин РПЗ у мінеральний матрикс [29].
Золедронова кислота і хіміотерапія Пацієнти з ГРРПЗ представляють групу пацієнтів, які важко піддаються лікуванню. Лікувальні можливості для пацієнтів з метастатичним ГРРПЗ включають другу лінію ГТ плюс бісфосфонати, променеву/радіоізотопну терапію для зменшення кісткових ускладнень та хіміотерапію. Золедронова кислота продемонструвала достовірну клінічну перевагу, включаючи профілактику та віддалення виникнення кісткових ускладнень. Враховуючи її можливу протипухлинну активність, інтерес представляє застосування золедронової кислоти разом із доцетакселом. Застосування цієї комбінації вказує на достовірне інгібування росту пересаджених у кісткове оточення клітин РПЗ LuCaP 23.1, тоді як доцетаксел один не продемонстрував цей ефект на ракові клітини у кістковому оточенні [30]. Збільшення протипухлинної активності комбінації золедронової кислоти та доцетакселом порівняно з одним доцетакселом було продемонстровано і на інших клітинних лініях РПЗ PC3 та DU145 [31]. Безпека та хороша переносимість даної комбінації були описані у кількох дослідженнях [32, 33]. Доцільно проведення подальших досліджень для визначення місця комбінації доцетакселу та золедронової кислоти в лікуванніпацієнтів із метастатичним ГРРПЗ.
Висновок Пацієнти з поширеним РПЗ є групою ризику розвитку кісткових ускладнень. Пов'язано це із низкою чинників. По-перше, частина пацієнтів до постановки діагнозу та початку протипухлинної терапії мають зміни кісткової структури, такі як остеопенія та остеопороз. По-друге, андрогенна депривація, що є першою лінією терапії пацієнтів з поширеним РПЗ, призводить до кісткової резорбції та посилення змін МПК, що є до початку лікування. По-третє, метастатична ураження кісткової системи призводить до збільшення місцевого та генералізованого остеолізису. Збереження нормальної структури кісткової тканини та МПК, профілактика кісткових ускладнень є одними з ключових цілей у терапії поширеного РПЗ, досягнення яких у кінцевому підсумку призводить до покращення якості життя пацієнтів. Раннє покоління бісфосфонатів показало лише паліативний ефект, тоді як найбільш активний бісфосфонат, золедронова кислота, порівняно з плацебо, продемонстрував достовірну перевагу в лікуванні пацієнтів як з місцево-поширеним, так і з метастатичним ГРРПЗ. З використанням зомети покращується МПК під час проведення ГТ; знижується загальний ризик розвитку кісткових ускладнень, збільшується час до виникнення першого кісткового ускладнення, зменшується частота кісткових ускладнень на рік, уповільнюється посилення больового синдрому та скорочується необхідність використання аналгетиків у пацієнтів із метастатичним ГРРПЗ. У численних дослідженнях золедронова кислота продемонструвала безпеку та хорошу переносимість при її тривалому застосуванні. Загальний профіль безпеки зомети можна порівняти з іншими внутрішньовенними бісфосфонатами, але при терапії золедроновою кислотою моніторинг функції нирок так само необхідний, як іпри застосуванні інших препаратів цієї групи. Золедронова кислота є єдиним зареєстрованим бісфосфонатом з доведеною ефективністю у пацієнтів з поширеним РПЗ, а результати досліджень з визначення її протипухлинних властивостей та доцільності додавання до хіміотерапії, можливо, призведуть до зміни існуючих лікувальних рекомендацій.