Стаття Лікування раку тіла матки прогестероном - Експерти в галузі медицини
Ю.С. Сидоренко, Е.Л. Шуригіна, А.М. Тютюнова
Успіхи у вивченні патогенезу раку матки як гормонозалежної пухлини одночасно з появою високоактивних синтетичних стероїдів дали підставу до широкого впровадження гормонотерапії в комплексному лікуванні цього захворювання (Шуваєва Н.І. та співавт., 1981; Бохман Я.В. та співавт.). З гормональних препаратів із цією метою найчастіше застосовується прогестерон та його аналоги.
В основі протипухлинної дії прогестерону лежить його фізіологічний вплив на тканину матки та здатність пухлини матки відповідати на дію прогестерону тими ж морфологічними реакціями, які спостерігаються у нормальних тканинах цього органу при фізіологічній дії ендогенного прогестерону у секреторній фазі менструального циклу. Прогестерон при раку тіла матки, на думку більшості досліджень, знижує проліферативну активність пухлини та підвищує її структурно-функціональне диференціювання, стимулює активну секрецію. Надалі відбувається секреторне виснаження, наступають дегенеративно-атрофічні зміни, які закінчуються відторгненням пухлини або її окремих ділянок (Бохман Я.В. та співавт., 1983).
Незважаючи на свою багаторічну історію, ендокринна терапія раку тіла матки містить ще багато неясних та суперечливих питань. Поруч із позитивними клінічними результатами гормонотерапія раку тіла матки дає значну частоту рецидивів захворювання, нерідко розвивається гормональна резистентність пухлини чи гормональна корекція носить тимчасовий характер.
Більшість дослідників вважають, що позитивні клінічні результати спостерігаються тільки у тих хворих, в пухлинах яких початковий рівень рецепторів прогестерону бувдосить високим. Якщо рівень рецепторів прогестерону є низьким, ефект лікування відсутній. Одним із шляхів подолання резистентності раку ендометрію до прогестеронотерапії є підвищення естрогенного фону в організмі у хворих на постменопаузу перед початком прогестеронотерапії. Показано, що введення прогестагенів знижує концентрацію цитоплазматичних та ядерних рецепторів естрогенів, особливо в міометрії (Grilli С., 1978).
Метою нашого дослідження стало з'ясування ефективності прогестинотерапії при лікуванні хворих на рак тіла матки з позицій клінічного перебігу захворювання та місцевого впливу 17-ОПК на первинне вогнище, а також вплив його на стан гормонального балансу в цілому з урахуванням змін до гіпоталамо-надниркової та гіпофізарно-гонадної системи. при нестандартному - ендоліфатичному - шляху введення 17-оксипрогестерон-капронату.
Під наглядом перебувало 55 хворих на рак тіла матки. Більшість з них (50 осіб) мали нульову стадію, у 10 жінок діагностовано III стадію, у 5 — IV стадію.
17-ОПК вводили в ендолімфатичні судини нижніх кінцівок за методикою, розробленою в інституті.
У всіх хворих діагноз був підтверджений гістологічним дослідженням зіскрібків слизової оболонки порожнини матки. На додаток до гістологічного висновку, діагноз раку ендометрію у хворих був підтверджений цитологічним дослідженням ендометріальних аспіратів, рентгеноконтрастною гістероцервікографією, які визначалися в процесі лікування. Ендокринно-метаболічні порушення встановлені при клінічному та лабораторному дослідженні у наступної кількості хворих: різний ступінь ожиріння – 55%, клінічний цукровий діабет – 15%, гіпертонічна хвороба – 30%. 25% хворих належали до репродуктивного періоду, 75% доменопаузального.
Оцінка протипухлинного ефекту 17-ОПК у клінічному прояві раку матки ґрунтувалася на динамічному вивченні скарг хворої, загального стану, гінекологічного статусу, переносимості гормональної терапії.
Провідним клінічним симптомом у діагностиці раку матки у більшості наших пацієнтів з'явилися атипові кров'янисті виділення, що одноразово або багаторазово виникають у жінок репродуктивного віку або багаторазові нерясні кров'янисті виділення у постменопаузальному періоді. Тому за частотою прояву цього симптому в процесі лікування 17-ОПК ми судили про вираженість протипухлинного ефекту гормонотерапії.
В анамнезі у більшості хворих відмічені порушення у репродуктивному гомеостазі: ендокринна форма безпліддя, рецидивні гіперпластичні процеси, симптоми гіперестрогенії в постменопаузі.
До проведення гормонотерапії у більшості хворих визначали естрогенний фон шляхом підрахунку каріопікнотичного індексу та числового індексу дозрівання вагінальних мазків. У всіх хворих вивчалися стероїдні гормони андрогенного, естрогенного, прогестинового та глюкокортикоїдного ряду в сечі, а також потрійні гормони гіпофіза у крові.
Ефективність застосовуваної гормонотерапії оцінювали шляхом зіставлення даних біопсії ендометрію до початку та цитологічних досліджень аспіратів ендометрію в процесі лікування або морфологічного дослідження віддаленого під час операції препарату. Вважалося підвищення диференціювання пухлини, поява секреції, зниження мітотичної активності, деструктивні зміни.
Взяття крові та збір добової сечі для дослідження вмісту гормонів здійснювали до початку гормонотерапії та після її завершення.
Лікування раку тіла матки за допомогоюпрогестерону у молодих пацієнток призначалася як самостійна лікувальна дія.
Перед лікуванням на болі скаржилися 70% хворих, кров'яні виділення із статевих шляхів спостерігалися у 82,5%, кровотеча у 60%.
Після ендолімфатичної гестагенотерапії болі зменшилися у 80%, у 76% припинилися кров'яні виділення. Дослідження мазків-аспіратів із порожнини матки проводилося до лікування та після отримання курсової дози. У 80% хворих внаслідок лікування відзначено регресію клітин пухлини. Отримані нами дані свідчать про те, що зміни пухлинних клітин можуть бути контролем ефективності лікування та дають можливість судити про чутливість пухлини до гормонотерапії. Це підтверджувалося ознаками появи пухлини секреції, некротичних вогнищ, диференціювання.
При вираженому ефекті в залозах відзначалися значні секреторні перетворення залізистого епітелію з рясним слизом. Епітелій розташовувався за один шар, ядра клітин ставали поліморфними. При частковому ефекті тканина пухлини після гормонотерапії складалася із залізистих структур. В епітелії були ознаки дистрофії: вакуолізація цитоплазми та ядра.
Лікування раку тіла матки прогестероном найефективніше було за «Про» стадії раку й у разі високо диференційованих пухлин, які, як відомо, зберігають гормональну залежність, тобто. здатні зазнавати секреторної трансформації, що нагадує ту, що відбувається під дією прогестерону у фізіологічних умовах. При низькодиференційованих пухлинах гормонотерапія була менш ефективна.
Що стосується гормональних змін, що відбуваються під впливом ендолімфатичного введення 17-ГКК, то вони нагадують ті, які описані при введенні прогестинових препаратів внутрішньом'язово. Цевідноситься насамперед до динаміки потрійних гормонів гіпофіза. Під впливом ендолімфатичного введення 17-ОПК статистично достовірно знизився рівень ЛГ, зрушило співвідношення між двома гонадотропінами на користь ФСГ. Ендолімфатична прогестинотерапія супроводжувалася істотними змінами в екскреції стероїдних гормонів, серед яких насамперед звертає увагу підвищення рівня прегнандіолу. Екскреція цього стероїду збільшилася вдвічі порівняно з вихідною (таблиця).
Спостережуване підвищення рівня ескреції прегнандиолу відбулося в основному за рахунок збільшення ендогенної секреції прогестерону, і прегнандиол, що визначається, швидше за все з'явився продуктом Метаболізму ендогенного прогестерону. Відповідно до результатів роботи Н.Д. Тронько (1982) синтетичні прогестини, зокрема 17-ОПК, не входять до складу прегнандиола, що виділяється з сечею, в основному через відсутність розщеплення ефіру.
Одночасно зі збільшенням кількості прегнандіолу під впливом ендолімфатичної 17-ОПК-терапії спостерігалося явне зростання суми естрогенних гормонів, за рахунок естрону (Е1), естрадіолу (Е2). Кількість естріолу (Е3) залишалося тим самим.
Серед змін інших стероїдів слід відзначити зсув, що спостерігається, у співвідношенні 11-дезоксигенованих 17-КС і 11-оксигенованих у бік збільшення рівня перших. З 11-дезоксигенованих форм найбільший внесок у зсув співвідношення окремих представників групи 17-КС внесла фракція етіохоланолону.
Не виключено, що збільшення рівня естрогенів, що спостерігається, в цей період посилює дію ОПК на пухлинну тканину шляхом підвищення в ній прогестинових рецепторів і зменшення естрогенрецепторних комплексів, які тривалий час затримуються в ядрі клітин матки в неактивному вигляді.
Намздається дуже важливим той факт, що підвищення екскреції естрогенів у хворих, що обстежуються, було нетривалим: через 20 днів після прогестерон-капронату кількість жіночих статевих гормонів знову встановлювалася в межах вихідних величин.
Дані проведеної роботи свідчать про те, що найефективнішою ендолімфатичною прогестинотерапією була при карциномі у молодих жінок — 90% вилікуваних без операції.
Наші дані повністю підтверджують результати роботи Я.В. Бохмана (1984) про те, що 17-оксипрогестеронотерапія ефективніша у осіб, що належать до I патогенетичного варіанту.
З урахуванням отриманих результатів можна думати, що розробка питань ендолімфатичної прогестинотерапії хворих на передрак і рак тіла матки заслуговує на пильну увагу і подальше впровадження, оскільки у молодих зберігає репродуктивну систему та її функції, а у літніх — нерідко дозволяє уникнути ризику хірургічного вміщування, в комплексній терапії — збільшує її ефективність.