Сучасні принципи лікування еутиреоїдного зоба
В.В.Фадєєв ФГУ Ендокринологічний науковий центр МОЗсоцрозвитку
Патогенез еутиреоїдного зоба В даний час загальноприйнято, що основною причиною еутиреоїдного зобу є дефіцит йоду. Так, в ендемічних регіонах із дефіцитом йоду пов'язано близько 90-95% випадків збільшення ЩЗ, а у дітей – до 99%. Перше наукове обґрунтування взаємозв'язку зобу та дефіциту йоду було зроблено вченим із США Девідом Маріном (Marine; 1880-1976). У 1917 р. Марін провів дослідження, в якому продемонстрував ефективність йодної профілактики серед дівчаток-підлітків, які мешкають у штаті Огайо, в результаті якої поширеність зоба зменшилася з 20 до 5% [25, 26]. Які безпосередні механізми формування йододефіцитного зоба на той час було не зрозуміло. Надалі, після опису регуляції ЩЗ гіпоталамо-гіпофізарної системою, а саме негативного зворотного зв'язку між продукцією ТТГ і Т4, в експериментах на тваринах було показано, що штучно змодельований абсолютний йодний дефіцит призводить до підвищення рівня ТТГ (гіпотиреозу) та утворення зобу; крім того, до формування зоба наводило екзогенне введення ТТГ [5]. Таким чином, було висунуто теорію, згідно з якою ТТГ не тільки стимулює продукцію тиреоїдних гормонів, а й зумовлює збільшення ЩЗ. Надалі з'ясувалося, що в осіб, які проживають у регіоні з помірним дефіцитом йоду, рівень ТТГ не перевищував або навіть виявлявся нижчим від такого у осіб, які не відчувають йодний дефіцит [15]. Тоді патогенез зоба при дефіциті йоду стали пояснювати так званим "підвищенням чутливості ЩЗ до ефектів ТТГ в умовах йодного дефіциту" або "сенсибілізацією тиреоцитів до ТТГ" [5]. До кінця 1980-х років ця концепція абсолютно домінувала та обумовлювала основний та домінуючий підхід долікуванню зоба – супресивну терапію, спрямовану придушення ендогенної продукції ТТГ препаратами L-Т4. Але вже перші рандомізовані дослідження показали, що використання для лікування йододефіцитного зобу препаратів йоду можна порівняти за ефективністю із супресивною терапією L-Т4 (табл. 1). Надалі були продемонстровані суттєві переваги комбінованої терапії йодом та L-T4. Було зазначено, що препарати йоду, як монотерапії, і у вигляді комбінації, обумовлювали значно стійкішу нормалізацію обсягу ЩЖ [16]. Цю концепцію підтвердили результати експериментальних досліджень in vitro та in vivo, в яких були отримані нові дані про ауторегуляцію ЩЗ йодом та аутокринними ростовими факторами (АРФ). За сучасними уявленнями підвищення продукції ТТГ або підвищення до нього чутливості тиреоцитів у патогенезі йододефіцитного зоба має другорядне значення (рис. 1). Основну роль у цьому плані відводиться АРФ, зокрема, інсуліноподібному ростовому фактору 1-го типу (ІРФ-1), епідермальному ростовому фактору (ЕРФ) та фактору зростання фібробластів (ФРФ), які в умовах зниження вмісту йоду в ЩЗ надають потужний стимулюючий вплив. проліферацію тиреоцитів. Основним фізіологічним блокатором продукції АРФ є йод, пов'язаний з ненасиченими жирними кислотами (йодлактони). В експериментальних роботах було показано, що аутокринна продукція тиреоцитів ІРФ-1 може бути повністю блокована йодом [18]. Більш того, зростання ізольованих інтактних фолікулів ЩЗ, що містять достатню кількість йоду, не вдається простимулювати додаванням ТТГ [13], а при блокаді рецепторів ІРФ-1 специфічними антитілами ТТГ не здатен трофічних ефектів на тиреоцити [24]. Наведені факти чітко вказують на те,що сам ТТГ не є основним та прямим стимулятором проліферації тиреоцитів, а при йодному дефіциті цей ефект опосередкований АРФ. Таким чином, пригнічення продукції ТТГ екзогенно вводиться L-T4 не запобігає гіперпластичні процеси в ЩЗ, хоча досить ефективно блокує гіпертрофію тиреоцитів, що і лежить в основі ефективності L-T4 в лікуванні зоба.
Клінічне значення еутиреоїдного зоба Еутиреоїдний зоб класифікується на підставі макроскопічних змін ЩЗ, які найбільш точно можна охарактеризувати при УЗД ЩЗ, розрахувавши її обсяг та оцінивши розмір вузлових утворень. Виділяють дифузний зоб (об'єм ЩЗ більше 18 мл у жінок і менше 25 мл у чоловіків), а також вузловий, багатовузловий та змішаний зоб. Діагностика еутиреоїдного зобу має на увазі використання досить простих методів, доступних для широкої клінічної практики. Найбільш просто справа з дифузним зобом, для діагностики якого достатньо визначення рівня ТТГ і УЗД ЩЗ; визначення АТ-ТПО може допомогти у диференціальній діагностиці з аутоімунним тиреоїдитом. При виявленні у ЩЗ вузлових утворень додатково проводиться пункційна біопсія для виключення пухлини ЩЗ та сцинтиграфія для виключення функціональної автономії, що може істотно позначитися на підходах до лікування. Перш ніж обговорювати лікування еутиреоїдного зоба необхідно чітко уявляти, яке патологічне значення він має, тобто яку небезпеку він несе для пацієнта. За сучасними уявленнями, патологічне значення еутиреоїдного зоба вичерпується наступним: 1. Ризик (невеликий) значного збільшення ЩЗ зі здавленням оточуючих органів та формуванням косметичного дефекту. 2. Ризик прогресування процесу відповідно до етапів природного перебігу йододефіцитного зоба(формування вузлового та багатовузлового зоба). 3. Ризик розвитку функціональної автономії ЩЗ та тиреотоксикозу у віддаленому майбутньому. 4. Значне підвищення витрат на діагностику та лікування віддалених наслідків зобу (пункційна біопсія, оперативне втручання, терапія радіоактивним йодом), при тому що лікування дифузного еутиреоїдного зобу значно дешевше.
З позицій загальної патології ДЕЗ можна розцінити як компенсаторну гіпертрофію та гіперплазію ЩЗ, спрямовану на забезпечення організму тиреоїдними гормонами в умовах дефіциту йоду. Це забезпечення в умовах йодного дефіциту відбувається за ціною хронічної гіперстимуляції ЩЗ. Остання запускає ланцюг послідовних гіперпластичних процесів та соматичних мутацій у тиреоцитах, результатом яких є формування функціональної автономії ЩЗ. Окремі клітини ЩЗ виявляються більш чутливими до стимуляції АРФ, у результаті отримують переважне зростання. Так формується вузловий та багатовузловий еутиреоїдний зоб. Далі, в окремих тиреоцитах, що активно діляться, починають запізнюватися репаративні процеси, в результаті чого накопичуються мутації, серед яких найбільше значення мають так звані активуючі. Дочірні клітини, що несуть активуючі мутації, набувають здатності автономно, тобто поза регулюючими ефектами ТТГ, продукувати тиреоїдні гормони. Серед активуючих мутацій тиреоцитів в даний час найбільш відома мутація рецептора ТТГ, що призводить до його стійкої активації навіть без ліганду, а також мутація a-субодиниці Gs-білка каскаду ТТГ-цАМФ, яка також стабілізує його в активному стані. Кінцевим етапом природного морфогенезу йододефіцитного зоба є вузловий та багатовузловий токсичний зоб. Цей процес займає багато десятиліть; звідсинаслідок: вузловий і багатовузловий токсичний зоб найчастіше зустрічається в осіб похилого віку. У зв'язку з цим однією з найбільш серйозних проблем легкого та помірного йодного дефіциту є висока захворюваність на багатовузловий та вузловий токсичний зоб у старшій віковій групі [23].
Консервативне лікування еутиреоїдного зоба На сьогоднішній день розроблено три варіанти консервативної терапії еутиреоїдного зоба: монотерапія препаратами йоду, супресивна терапія L-T4 та комбінована терапія йодом та L-T4. Як уже можна було укласти зі сказаного, супресивна монотерапія L-Т4, за сучасними патогенетичними уявленнями, не є лікуванням вибору при дифузному еутиреоїдному зобі. Іншими словами, препарати йоду повинні бути частиною комплексної терапії ендемічного еутиреоїдного зоба. Основні переваги та недоліки трьох методів лікування, що обговорюються, представлені в табл. 2. На першому етапі лікування дітям та підліткам, як правило, доцільно призначення монотерапії йодидом калію в дозі 100-200 мкг/добу. У контрольованих клінічних дослідженнях (див. табл. 1) було показано, що на тлі терапії йодом за перші 6 місяців обсяг ЩЗ може зменшитися приблизно на 30%. Основними перевагами монотерапії препаратами йоду є її етіотропний характер (спрямована на причину зобу), безпеку, відсутність необхідності у доборі дози та у проведенні частих гормональних досліджень. До відносних недоліків монотерапії йодом можна віднести те, що ефект розвивається повільніше, ніж при призначенні терапії, до якої входить L-T4. Крім того, ефективність монотерапії йодом обернено пропорційна віку, тобто у дорослих вона менш ефективна, ніж у дітей. Також, як буде сказано нижче, монотерапія йодом недостатньо ефективна дляпрофілактики післяопераційного рецидиву зобу Основною перевагою монотерапії L-T4 є її ефективність та швидкість редукції об'єму ЩЗ за рахунок пригнічення гіпертрофії тиреоцитів, тоді як основним недоліком – висока ймовірність рецидиву зоба після відміни препарату. Це з тим, що у тлі призначення лише L-T4 відбувається зменшення интратиреоидного вмісту йоду. У зв'язку з цим скасування препарату супроводжується досить швидким збільшенням обсягу ЩЗ до вихідного. Так, у дослідженні D.Einenkel [7] у підлітків 13-15 років вивчалися всі три варіанти лікування дифузного еутиреоїдного зоба. Зменшення обсягу ЩЗ через 6 міс відбулося у всіх трьох групах: на фоні прийому 100 мкг L-T4 – з 14,1±4,2 мл до 8,3±2,6 мл, на фоні прийому 150 мкг йоду – з 18, 5±6,2 мл до 8,8±2,7 мл, а на тлі комбінації 100 мкг йоду та 50 мкг L-T4 – з 17,2±3,1 мл до 8,3±2,0 мл. Через 3 місяці після припинення лікування збільшення обсягу ЩЗ (до 11,3±2,5 мл) відбулося тільки в групі монотерапії L-T4. Крім того, на тлі терапії йодом та комбінації йоду та L-T4 відбулося зниження показників сірої шкали, за даними УЗД, що відповідає зменшенню розміру фолікулів та вмісту в них колоїду. Таким же результатом приходить схоже по дизайну рандомізоване дослідження G.Hintze та співавт. [16], до якого увійшли 166 пацієнтів із зобом. Феномен «скасування» демонструє і пізніше дослідження групи G.Hintze і співавт. [17], яке також вивчає три основні методи лікування зобу (рис. 2). Як це показано на малюнку, після відміни монотерапії L-T4 обсяг ЩЗ швидко повертається до вихідного, чого не відбувається на тлі терапії, яка мала на увазі призначення йоду – у вигляді монотерапії або у комбінації з L-T4. Іншим недоліком терапії L-T4 єможливість розвитку медикаментозного тиреотоксикозу при передозуванні У зв'язку з цим вона потребує контрольних визначень рівня ТТГ, тобто дозу L-T4 необхідно підбирати індивідуально. Метою терапії, до якої входить L-T4, є підтримання низьконормального рівня ТТГ (0,3-0,7 мед/л), що у дорослих, як правило, вимагає призначення близько 50-100 мкг L-Т4.
Останній момент потребує більш детального обговорення. Дійсно, після резекції ЩЗ, незважаючи на збереження тиреоїдного залишку того чи іншого обсягу, у багатьох пацієнтів розвивається післяопераційний гіпотиреоз. У ситуації, коли була здійснена тиреоїдектомія, гіпотиреоз розвивається у 100% випадків, і при цьому у пацієнта відсутній тиреоїдний залишок, і всі спостереження мають на увазі оцінку рівня ТТГ на тлі замісної терапії L-T4. У разі резекції ЩЗ, крім необхідності компенсації гіпотиреозу L-T4, у пацієнта потрібно періодично контролювати стан частини ЩЗ, що залишилася, за допомогою УЗД, оскільки розвиток післяопераційного гіпотиреозу не виключає можливість рецидиву вузлового зоба в тиреоїдному залишку. У такій ситуації знову ж таки найбільш раціональне призначення комбінованої терапії L-T4 та йодом. У цій ситуації L-T4 компенсуватиме післяопераційний гіпотиреоз, а йод сприятиме профілактиці рецидиву зобу. Як і у разі лікування зоба, у цій ситуації на тлі комбінованої терапії рівень ТТГ рекомендується підтримувати у низьконормальному діапазоні. Таким чином, на сьогоднішній день алгоритм лікування та профілактики післяопераційного рецидиву вузлового зоба багато в чому виходить з обсягу тиреоїдної тканини, що залишилася, який оцінюється за допомогою УЗД [8]. У нашій модифікації він представлений на рис. 5. Найбільш простий цей алгоритм у ситуації, коли пацієнту вжитотиреоїдектомія (гранично субтотальна резекція), що призводить до розвитку гіпотиреозу, при цьому рецидив вузлового зоба неможливий. У цьому випадку пацієнту призначається L-T4 під контролем рівня ТТГ, а в інших методах дослідження потреби немає. Якщо обсяг тиреоїдного залишку досить великий, щоб підтримувати еутиреоїдний стан (зазвичай близько 10 мл), пацієнту може бути призначена монотерапія препаратами йоду в дозі близько 200 мкг/добу. Хоча, згідно з процитованою вище роботою, комбінована терапія L-T4 і йодом має певні переваги і в цій ситуації. У тому випадку, якщо на тлі монотерапії йодом у міру спостереження з часом виявляється підвищення рівня ТТГ (розвивається субклінічний гіпотиреоз) або при УЗД виявляється прогресуюче збільшення розміру ЩЗ (рецидив зоба), лікування доповнюється L-T4 з метою утримання рівня ТТГ в інтервалі 0,3-0,7 мМЕ/л. У тому випадку, якщо у пацієнта після операції розвивається гіпотиреоз (навіть субклінічний з невеликим підвищенням рівня ТТГ) і при цьому ЩЗ видалена не повністю (тиреоїдний залишок близько 3-10 мл), йому рекомендується призначення комбінованої терапії препаратами йоду та L- T4. У даному випадку L-Т4 призначається для замісної терапії L-T4, а йод, пригнічуючи проліферативні процеси у тиреоїдному залишку, забезпечує профілактику рецидиву вузлового зоба. Комбінована терапія має на увазі або призначення окремо двох препаратів, або, що значно зручніше для пацієнта, фіксованих комбінацій йоду та L-T4 в одній таблетці.