Сучасні тенденції в терапії тривожних розладів від наукових даних до клінічних рекомендацій
Навчальна медична література, онлайн-бібліотека для учнів у ВНЗ та для медичних працівників
Сучасні тенденції в терапії тривожних розладів: від наукових даних до клінічних рекомендацій
Коли тривога стає захворюванням?
Ситуація з людьми, які страждають на тривожні розлади, в нашій країні драматично ускладнена тим фактом, що пацієнтам з тяжким і тривалим перебігом ПР або ДКР ставиться діагноз млявої шизофренії і призначається нейролептична терапія. Серйозною проблемою вітчизняної психіатрії є недостатній розвиток психотерапії як ефективного та рівноправного методу лікування розладів тривожного спектру, так само як недостатнє розуміння фахівцями в галузі душевних розладів, які не мають медичної освіти, важливості фармакотерапії тривожних розладів (Холмогорова А. Б., 20). Вивчення психотерапії ТР розпочато ще наприкінці ХІХ століття 3. Фрейдом, проте, тривалий час серйозні розбіжності у підходах до терапії та недостатність доказової бази заважали її визнання як високоефективного методу терапії ТР у медичному світі. Ефективність когнітивно-біхевіоральної психотерапії була показана в багатьох рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКІ) та мета-аналізі 108 досліджень (Norton Р. et al., 2007, Барлоу Д., 2010).
За півстоліття існування психофармакотерапії кілька класів психотропних препаратів добре зарекомендували себе під час лікування ТР. Терапія розладів тривожного спектра має загальні принципи, оскільки ТР мають споріднений патогенез (чим, мабуть, і зумовлена висока коморбідність цих станів), пов'язаний із ураженням серотонінової та ГАМК-ергічної систем головного мозку. Селективні інгібітори зворотного захопленнясеротоніну СІОЗС є препаратами першого вибору для лікування всіх ТР, включаючи ОКР, ПТСР та ізольовані фобії, а також при коморбідності ТР з депресією. Можливість патогенетичного впливу СІЗЗС на тривожну симптоматику і депресію, а також сприятливий профіль переносимості зробили цю групу препаратів, що найбільш призначається при ТР. Анксіолітичний ефект СІЗЗЗ розвивається, як правило, на 2-4-му тижні терапії. Лікування СІЗЗС добре переноситься, однак у перші дні або тижні лікування можуть виникати такі симптоми, як занепокоєння, посилення тривоги, безсоння, головний біль, що може вплинути на бажання пацієнтів приймати призначений препарат. Зниження стартової дози СІЗЗЗ (особливо у разі терапії ПР) може значно зменшити ці симптоми, які є наслідком надмірної стимуляції серотонінових рецепторів. Інші можливі побічні ефекти включають насамперед запаморочення, нудоту, анорексію або збільшення ваги. При довгостроковому лікуванні можуть стати проблемою сексуальна дисфункція (зниження лібідо, імпотенція чи порушення еякуляції); також спостерігався синдром відміни, особливо при використанні пароксетину (Bandelow Ст. et al., 2002). Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІОЗСН) Ефективність СІОЗСН, венлафаксину та дулоксетину при ТР була продемонстрована в декількох РКД (див. посилання по окремих розладах). Протитривожний ефект, як і у випадку з СІОЗС, розвивається через 2-4 тижні терапії. На початку лікування побічні ефекти, такі як нудота, неспокій, безсоння або біль голови, можуть призвести до відмови від терапії. Трициклічні антидепресанти (ТЦА) Ефективність ТЦА у лікуванні більшості тривожних розладів добре доведена, головним чином, для іміпраміну та кломіпраміну (див.посилання з окремих розладів). У порівнянні з антидепресантами нового покоління ефективність лікування може бути знижена несприятливими ефектами, такими як початкове посилення тривоги, сухість у роті, постуральна гіпотензія, тахікардія, седація, сексуальні дисфункції, підвищення ваги. Тривалий прийом ТЦА можуть заважати обмеження на керування автомобілем, що є досить серйозною проблемою у зв'язку з тривалим призначенням протитривожної терапії. Різке припинення терапії ТЦА може викликати синдром скасування, а фармакокінетичні взаємодії можуть обмежити їх використання у пацієнтів, які приймають супутнє лікування. У пацієнтів похилого віку слід моніторувати появу серцево-судинних побічних ефектів. Застосування ТЦА слід уникати у пацієнтів з ризиком самогубства через їхню потенційну кардіо- та ЦНС-токсичність при передозуванні (Nutt D., 2005).
Транквілізатори Ефективність бензодіазепінів (БД) при ТР показана у кількох рандомізованих клінічних дослідженнях. Анксіолітичний ефект настає швидко, деякі препарати вже через 30-60 хвилин після перорального або парентерального застосування. На відміну від антидепресантів, їх призначення не призводить до початкового посилення тривоги або панічних переживань. БД добре переносяться, проте можуть призводити до формування залежності, викликати седацію та когнітивні порушення (Livingston М., 1994). Лікування БД при короткостроковому використанні є ефективним, досить безпечним і поза конкуренцією на початковому етапі терапії ТР, коли швидкість і глибина редукції тривожної симптоматики є пріоритетним завданням. Однак підтримуюча терапія ТР не рекомендується через можливість формування залежності з необхідністю постійного збільшенняефективну дозу. Тому тривала терапія транквілізаторами показана тільки пацієнтам, для яких інші методи терапії виявилися неефективними або призводили до серйозних побічних ефектів. Призначення БД пацієнтам з алкоголізмом або наркоманією в анамнезі не рекомендується через високий ризик виникнення залежності (Spiegel D., 1999). В даний час для лікування ТР БД зазвичай застосовуються в комбінації з антидепресантами протягом перших тижнів з метою швидкого усунення тривоги (Goddard A. et al., 2001). Буспірон (азапірон), що є 5-НТ1А-агоністом, може бути ефективним при лікуванні ГТР, як показано в кількох РКД (див. посилання щодо окремих розладів). При інших ТР результати РКД були переважно негативними. Антигістамінний препарат гідроксизин (атаракс) був ефективним при ГТР (див. посилання нижче). Через седативні ефекти антигістамінні препарати слід використовувати лише тоді, коли лікування іншими лікарськими засобами не було успішним або погано переносилося. Досвід довгострокового лікування недостатній. Ефективність гідроксизину за інших ТР не доведена. Одним із останніх анксіолітиків, що з'явилися на ринку, став вітчизняний препарат афобазол. Препарат був розроблений у НДІ фармакології РАМН і став результатом пошуку селективних анксіолітиків, позбавлених побічних ефектів, характерних для БД. За хімічною структурою афобазол відносять до похідних меркаптобензімідазолу. Його дія перешкоджає розвитку мембранозалежних змін у ГАМК-рецепторах, що знижує доступність відповідного ліганду. Афобазол має короткий період напіввиведення, що становить 0,82±0,54 години. На даний час у відкритих дослідженнях отримані дані про його ефективність при ГТР на етапі активної терапії, що купує (Аведісова А. С. з співавт., 2006;Незнанов Г. Г. з співавт., 2006) та при тривалому застосуванні (Аведісова А. С. з співавт., 2008). У цих дослідженнях афобазол показав ефективність, порівнянну з діазепамом, за кращої переносимості. Однак відсутність РКІ щодо оцінки ефективності препарату при ТР суттєво обмежує доказову базу і не дозволяє рекомендувати афобазол серед препаратів першого вибору при лікуванні ТР.
Атипові антипсихотики (АА) Починаючи з 70-х років, ТР часто лікували типовими нейролептиками, такими як галоперидол, флуспірилен, флупентиксол, сульпірид, хлорпротиксен, тіоридазин та ін. у більш низьких дозах, ніж вони використовуються при лікуванні ш. Однак наявність серйозних екстрапірамідних і нейроендокринних побічних ефектів, можливість віддалених небажаних явищ привели в даний час до практично повної відмови від використання традиційних нейролептиків при терапії ТР. Поява групи АА в останні роки змінила цю тенденцію. У багатьох дослідженнях АА використовувалися для посилення (аугментації) лікування антидепресантами резистентних випадків ТР (LaLonde С., Van Lieshout R., 2011). Антиконвульсанти Антиконвульсанти, включаючи карбамазепін, вальпроат, ламотриджин, топірамат, прегабалін і габапентин, показали непогану ефективність в окремих РКД (див. окремі ТР) і заслуговують на подальше вивчення. Однак, широкий досвід їх використання у клінічній практиці відсутній. Винятком є прегабалін, відкриття протитривожної дії якого є значним досягненням останніх років у галузі терапії ТР. Механізм дії прегабаліну відрізняється від ефектів як бензодіазепінів (вони підвищують активність ГАМК-проміжних нейронів, що містять інгібуючу модуляцію всієї ЦНС), так і різних тимоаналептиків (ТЦА, СІОЗС, СІОЗСН),блокують механізм зворотного захоплення моноамінів (серотоніну, норадреналіну та дофаміну). Анксіолітична дія прегабаліну обумовлена його зв'язуванням з субодиницею а2-d-протеїну класу кальцієвих каналів, розташованих у пресинаптичній ділянці, що відповідають за вивільнення нейротрансмітерів. Прегабалін діє за рахунок механізму, подібного до механізму габапентину, пресинаптичного інгібітора вивільнення глутамату, аспартату та субстанції Р. Потенціалзалежні кальцієві канали в ЦНС забезпечують швидке блокування вивільнення нейротрансмітера, контролюючи приєднання синаптичних пухирців.
Прегабалін продемонстрував ефективність при лікуванні нейропатичних болів, різних форм епілепсії та низки ТР. Найбільш вивчено його дію при терапії ГТР. Однак ведуться дослідження щодо вивчення ефективності прегабаліну при терапії інших розладів тривожного спектру. Так, вже є окремі дані про доцільність його застосування при СТР та ПР. Основні побічні ефекти прегабаліну включають запаморочення, седацію, сухість у роті, амбліопію, послаблення координації та зниження психомоторної та когнітивної функцій. У доклінічних та клінічних дослідженнях не спостерігалося випадків формування залежності. Адренергічні бета-блокатори Здатність бета-блокаторів впливати на вегетативні прояви тривоги використовують у лікуванні тривожних розладів досить давно. Однак доступні подвійні сліпі контрольовані дослідження не підтвердили ефективність блокаторів бета при різних ТР. Крім того, пацієнти з тривожними розладами нерідко страждають від коливань судинного тонусу, і ці стани можуть посилюватись бета-блокаторами. В даний час цій групі препаратів приділяється допоміжне значення при терапії.ТР. Жоден із доступних медикаментозних видів лікування не є ідеальним для індивідуального пацієнта. У таблиці 2 перераховані переваги та недоліки найпоширеніших груп препаратів, що застосовуються для терапії розладів тривожного спектру.