Тромбоемболічні ускладнення в онкологічній практиці - Медичний портал «»

Порушення функціонування системи згортання крові та їх наслідки (тромбози та геморагії) – одна з основних причин смерті серед пацієнтів з пухлинними захворюваннями. Якщо сепсис та прогресія пухлини стабільно очолюють реєстр безпосередніх причин загибелі хворих на неоплазії, то тромбози та тромбоемболії влаштувалися на третьому місці.

В якості профілактики порушень системи гемостазу та пов'язаних з ними тромбоемболічних ускладнень у хворих з новоутвореннями широко використовується гепарин. Найбільш ефективними вважаються низькомолекулярні гепарини (НМГ), які мають високу біодоступність і значно меншою мірою викликають тромбоцитопенію, індуковану гепарином. За даними багатоцентрових досліджень, профілактика НМГ знижує частоту післяопераційних венозних тромбозів у 10-12 разів.

Тромбози та тромбоемболії у хворих з новоутвореннями зумовлюють ще одну проблему – матеріальні витрати, пов'язані з необхідністю госпіталізації пацієнтів та проведення інтенсивної, часом дорогої терапії. Чому тромбози так серйозно ускладнюють перебіг онкологічних захворювань? Свою точку зору на цю проблему у доповіді на українському національному конгресі «Людина та ліки» представив доктор медичних наук, професор В.В. Птушкін.

Причини тромбоемболії при неоплазії

Тромбози та емболії – одна з провідних причин смерті хворих на пухлинні захворювання. Вченими було виявлено декілька основних напрямів активації прокоагулянтного гемостазу у пацієнтів із пухлинами:

гіперекспресія VII фактора гемостазу, що активує початкові етапи системи згортання;
здатність пухлини вивільняти прокоагулянтнусубстанцію;
активація системи згортання у відповідь на стимуляцію імунної системи.

На будь-яку пухлину організм реагує як на чужорідну тканину, намагаючись її елімінувати. Активація імунної системи призводить до викиду прозапальних цитокінів (інтерлейкіну 1, VII фактору зсідання крові, фактору некрозу пухлин), які створюють «ідеальну» тромбогенну поверхню ендотелію.

Поряд із пухлинами, при яких частота тромбоемболічних ускладнень різко зростає, існують також пухлини, що не призводять до тромбоутворення. Прогресії тромбозу сприяють гормонотерапія (зокрема, тривала антиестрогенотерапія), цитостатична терапія, що пошкоджує як пухлинні клітини з виходом прокоагулянтних субстанцій у кровотік, так і ендотелій судин зі зниженням вироблення антикоагулянтів та вивільненням субендотеліалів. ки згортання. Значною мірою збільшують ризик тромбозу встановлення постійних судинних катетерів та оперативні втручання. Вищезгадані впливи, підвищуючи тромбоемболічну готовність, здатні суттєво збільшувати летальність пацієнтів у групах найбільшого ризику.

Ризик підвищення активності тромбоутворення зростає прямо пропорційно до ступеня поширення пухлинного процесу. Сам факт виявлення тромбу у пацієнта з пухлинним захворюванням підвищує ризик смерті протягом 6 місяців на 60%. Це статистично значуще знижує медіану загальної виживаності у групі хворих з поширеними пухлинами та тромботичною хворобою.

Тромбоемболічні ускладнення часто виникають унаслідок активації плазмової ланки гемостазу. Пацієнти з неоплазіями мають підвищений рівень активованих форм факторів VIIIта XII, а також маркерів коагуляції. Викид у кровоносне русло ліпосахаридів з мембран пухлинних клітин, що руйнуються, може активувати тромбоцити, які, у свою чергу, генерують тромбоцитарний фактор V і фосфоліпіди, необхідні для активації X фактора згортання. Ці зміни надзвичайно поширені і за деякими даними трапляються у 90% хворих на неоплазії. Доказом клінічної значущості активації згортання є посмертні дослідження, які виявляють венозні тромбози та тромбоемболії легеневої артерії у 50% пацієнтів.

Антикоагулянти

Переходячи до лікування, відзначимо кілька класів протитромботичних препаратів, здатних запобігати утворенню або лізувати внутрішньосудинні тромби. Насамперед це прямі (гепарини, гірудин, синтетичні антитромбіни) та непрямі (антивітаміни К – варфарин, кумарин) антикоагулянти, що перешкоджають утворенню фібрину. До другого класу відносять засоби, що запобігають активації тромбоцитарної ланки гемостазу, або антиагреганти (ацетилсаліцилова кислота, дипіридамол, клопідогрель). У третю групу входять тромболітики (урокіназа, тканинний активатор плазміногену) - ферментні препарати, здатні лізувати волокна фібрину і викликати руйнування тромбів, що утворилися.

Мабуть, найбільш важливими з цього списку є прямі антикоагулянти, зокрема гепарини, які мають швидку та виражену антикоагулянтну дію, утворюючи комплекс з білком плазми антитромбіном та викликаючи його конформаційні зміни, що ведуть до тисячократного посилення здатності блокувати ключовий фермент каскаду згортання крові. Тромбін, як відомо, безпосередньо реагує з фібриногеном крові, перетворюючи цей розчинний білок на нерозчинний полімер фібрин – основу тромбу. Крімтого, комплекс гепарин-антитромбін у тій чи іншій мірі інактивує інші важливі ензими каскаду згортання, зокрема активований фактор Х, який, перебуваючи в області злиття зовнішнього та внутрішнього каскадів згортання крові, у комплексі з активованим фактором V, фосфоліпідами та іонами кальцію. протромбін - активний тромбін. Таке становище фактора Х робить його стратегічним регулятором активності тромбіну. Гематологи відзначають ще один важливий компонент антикоагулянтної активності гепарину – підвищення вивільнення ендотеліальними клітинами інгібітору тканинного фактора згортання.

Низькомолекулярні гепарини в онкології

У ході багатьох досліджень було доведено, що НМГ – одні з найефективніших препаратів під час лікування патологічних станів, які супроводжуються порушенням гемостазу. З метою підбору оптимальної дози НМГ у нашій клініці проводилося дослідження за участю 2 тис. пацієнтів із патологією гемостазу, 66,4% з яких мали пухлинні захворювання. Хворих поділили на кілька груп. У групі пацієнтів, які отримували більш високу дозу гепарину, відзначався стійкий виражений тромболітичний ефект, проте надзвичайно висока доза препарату збільшувала ризик розвитку геморагічних ускладнень. При вивченні показників активації систем згортання виявилося, що оптимальним терміном профілактики тромбоутворень у хворих з пухлинними захворюваннями є 2-3 тижні після оперативних втручань.

Проводилося також клінічне випробування непрямих антикоагулянтів, під час якого з'ясувалося, що використання цих препаратів має деякі недоліки. Так, у хворих на пухлинні захворювання утруднений венозний доступ і, відповідно, необхідний їм постійний лабораторний контроль. Складнощі також виникаютьпри проведенні будь-якої діагностичної маніпуляції (наприклад, пункції чи біопсії). Крім того, існують часті супутні епізоди тромбоцитопенії, пов'язані з хіміотерапією, тому лікування непрямими антикоагулянтами часто переривають. Все це робить надзвичайно незручним використання непрямих антикоагулянтів. У зв'язку з цим у таких пацієнтів найдоцільніше застосування НМГ.

У дослідженні, під час якого НМГ використовували амбулаторно, хворих із тромбоемболическими ускладненнями умовно розділили на 2 групи. З'ясувалося, що використання непрямих антикоагулянтів є менш ефективним, а застосування прямих антикоагулянтів дозволяє на 52% знизити ризик розвитку повторних тромбозів. У пацієнтів із поширеними пухлинами, які мають мінімальні шанси на виживання, стан здоров'я не погіршився навіть унаслідок використання гепарину. Гальмування атерогенезу та антипроліферативні дії гепарину в експерименті достовірно не підтвердились.

У процесі метастазування (і тромбоутворення) значну роль відіграють тромбоцити (вільний тромбін здатний атакувати рецептори FAB-4 тромбоцитів). Якщо у тварини з пухлинним захворюванням з кров'яного русла «витягти» тромбоцити, то метастазування відбуватиметься значно повільніше. Відомо, що НМГ селективно блокують адгезії білки. Використовуючи НМГ на експериментальних тваринах, ми домагаємось продовження їхнього життя. Крім того, гепарини можуть втручатися в біологічні процеси пухлини на різних етапах її існування та перешкоджати її зростанню.

Порівняти ефективність НМГ та нефракціонованого гепарину (НГ) ми змогли в ході чергового клінічного дослідження, в якому взяли участь пацієнти з поширеними пухлинними захворюваннями, але не мають тромбозів та емболій.Загальна виживання мала позитивну тенденцію. У ході експерименту було висунуто гіпотезу, що гепарин не має антиметастатичної дії у хворих з великими метастазами. Паралельно було доведено специфічне підвищення рівня загальної виживаності онкологічних хворих, у схему лікування яких було включено НМГ у порівнянні з групою пацієнтів, які отримували НГ. Такий клінічний ефект можна спробувати пояснити із біохімічної точки зору. НМГ зв'язуються з білками плазми та ендотелієм значно слабше, а менша фіксація на макрофагах пояснює зниження їх руйнування у печінці порівняно з НГ. Надійно передбачуваний антикоагулянтний ефект дозволяє призначати НМГ у стандартних дозах без лабораторного контролю згортання, за винятком хворих з нирковою недостатністю або низькою масою тіла.

У дослідженнях на тваринах НМГ викликав менше геморагічних ускладнень у порівнянні з НГ, і цьому є кілька пояснень. По-перше, за рахунок слабшого зв'язування з тромбоцитами він викликає менше пошкодження їх функцій. По-друге, на відміну НГ, НМГ не підвищує проникності судин. По-третє, внаслідок зниженого зв'язування з ендотелієм та фактором Віллебранду НМГ меншою мірою впливає на взаємодію тромбоцит – судинна стінка.

Таким чином, використання НМГ не потребує лабораторного контролю, що робить їх застосування зручним не тільки для профілактики, але й для лікування венозних тромбозів у амбулаторних пацієнтів; це особливо важливо для покращення якості життя онкологічних хворих. Однак слід пам'ятати, що різні НМГ мають різний клінічний ефект, а їх профілі безпеки та ефективності не можуть бути повністю екстраполовані від одного препарату до іншого.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень

Хворі на пухлинні захворювання, у яких вже відзначалися тромбози, мають вкрай високий ризик рецидивів цих ускладнень, тому їм часто проводять вторинну протитромботичну профілактику. При цьому терапію, як правило, починають із застосування гепарину і надалі, якщо є необхідність тривалої підтримки гіпокоагуляційного стану крові, призначають непрямі антикоагулянти перорально. Ця методика добре зарекомендувала себе у хворих, які не мають пухлин, з високим ризиком тромбозів. У той самий час хворі з неоплазиями є особливу групу з погляду як ефективності, і токсичності стандартних методів лікування та профілактики тромбоэмболических ускладнень. Загальна ефективність первинної та вторинної протитромботичної профілактики у них, як правило, нижча, а частота геморагічних ускладнень вища, ніж у хворих у загальній популяції. Профілактичне призначення непрямих антикоагулянтів у хворих на неоплазії менш ефективно.

Крім того, терапія непрямими антикоагулянтами може ускладнюватися лікарськими взаємодіями, а блювання, порушення харчування та пухлинне або метастатичне ураження печінки призводять до непередбачуваних коливань концентрації цієї групи препаратів. Необхідність екстрених оперативних втручань підвищує ризик ускладнень у зв'язку з протизгортаючим ефектом, що зберігається 2-3 дні після відміни непрямих антикоагулянтів. Проведення хіміотерапії, що ускладнюється тромбоцитопенією і диктує необхідність переривання терапії протизгортання, вимагає постійного лабораторного контролю рівня гіпокоагуляції, що не завжди зручно у хворих з обмеженим венозним доступом. Альтернативою непрямим антикоагулянтам можуть стати НМГ, які мають сприятливий профіль лікарських взаємодійефективно застосовуватися у хворих, резистентних до терапії антивітамінами К. Можна зробити висновок про більшу ефективність НМГ у профілактиці повторних тромбоемболічних ускладнень у хворих на пухлинні захворювання порівняно з непрямими антикоагулянтами без підвищення ризику геморагічних ускладнень.

Таким чином, рак є явним фактором ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень у хворих. Повторні тромбози та тромбоемболії найчастіше зустрічаються у хворих з онкологічними захворюваннями. Хворим з неоплазиями потрібна триваліша післяопераційна антикоагулянтна терапія порівняно з пацієнтами, які не мають пухлинних захворювань. У профілактиці тромбоемболічних ускладнень у хворих з неоплазиями досягнуто суттєвих успіхів, і наукові дослідження, що продовжуються, ще раз підтверджують взаємозв'язок між біологією пухлини і системою гемостазу.