Використання хінолінових препаратів у лікуванні захворювань
Хінолінові препарати (точніша назва 4-амінохінолінові препарати) включають хлорохін (делагіл, хінгамін, резохін) і плаквеніл (гідроксихлорохін). Обидва лікарські засоби практично тотожні за механізмом дії та терапевтичним ефектом, але плаквеніл має кращу переносимість.
Хінолінові препарати дають дуже м'який імунодепресивний ефект, що виявляється приватним проявом їхньої загальної цитостатичної дії. Останнє може частково пояснити також властиве делагілу і плаквеніл слабкий неспецифічний протизапальний вплив (гальмування клітинної, проліферативної фази запалення), що відрізняє їх від інших груп антиревматоїдних засобів, що довго діють.
Угнетение ими воспалительных реакций связывалось также со стабилизацией лизосомных мембран, конкуренцией с простагландинами за места связывания, связыванием свободных радикалов, взаимодействием с сульфгидрильными группами белков, торможением фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов, угнетением активности нейтральной протеазы и коллагеназы, содержащихся в ревматоидном паннусе.
Ці властивості, однак, неадекватні вкрай повільному розвитку лікувального ефекту хлорохіну та плаквенілу. Цитостатичний (і відповідно імунодепресивний) ефект хінолінових засобів залежить від порушення ними нуклеїнового обміну. Показано, що хлорохін активно зв'язується з ДНК та РНК, порушуючи їхній метаболізм і призводячи до загибелі клітини.
Хінолінові препарати дуже добре всмоктуються із травного тракту, причому при незмінній добовій дозі їх рівень у крові поступово підвищується до 10-го дня прийому, а потім змінюється мало. Накопичення відбувається переважно у печінці, селезінці, легенях, ЦНС, лейкоцитах, де концентрація хлорохіна з допомогою йогозв'язування з нуклеїновими кислотами може бути в сотні разів вищим, ніж у сироватці. Після припинення терапії сліди препарату у крові виявляють протягом кількох місяців.
Лікувальний ефект при хінолінової терапії розвивається повільно, із цим пов'язана необхідність багатомісячного прийому препарату. Перші ознаки поліпшення зазвичай з'являються не раніше, ніж через б-8 тижнів після початку лікування, а часто і пізніше. Іноді максимальний ефект розвивається лише через б-10 місяців безперервної терапії. З цієї причини короткі курси лікування хлорохіном і плаквеніл нераціональні і при хорошій переносимості препарати приймають кілька років.
Основні лікувальні дози - 0,25 г (1 таблетка) хлорохіну і 0,2-0,3 г плаквенілу, що приймаються після їди. При поганій переносимості або після досягнення стійкого ефекту можна призначати менші дози, наприклад, 0,125 г хлорохину щодня або 0,25 г через день і т.д.
Протягом багатьох років хінолінові препарати вважали одними з головних базисних засобів у терапії хворих на ревматоїдний артрит. В даний час, однак, стало очевидним, що серед ліків, що тривало діють, для лікування цього захворювання хінолінові препарати найбільш слабкі (хоча і дають найменші побічні ефекти). Тому їх можна використовувати в основному при найлегших варіантах хвороби та для профілактичного призначення при підозрі на ревматоїдний артрит.
Мають непідтверджені відомості про деяку ефективність хінолінових препаратів при тривалому лікуванні вторинного амілоїдозу, що розвинувся у хворих на ревматоїдний артрит.
Незважаючи на велику тривалість прийому хінолінових препаратів, їх переносимість хороша. Найчастіші побічні реакції при призначенні терапевтичних доз: гастралгії, нудота та інші диспепсичніявища, висипання на шкірі, свербіж, рідше запаморочення і головний біль, схуднення, зміна кольору волосся (депігментація), порушення сну. В окремих випадках відзначені ознаки помірного дистрофічного впливу на міокард (невелике зниження зубців Т та інтервалу S-Т на ЕКГ). Розвиток вираженої лейкопенії чи тромбоцитопенії зустрічається дуже рідко. Перелічені побічні ефекти повністю зникають при відміні препарату або зменшенні дози.
Найбільш серйозними ускладненнями є відкладення хлорохіну в рогівку, що рідко зустрічаються, зникають протягом декількох місяців після відміни препарату, і зміни сітківки. Останні багато в чому залежать від підвищеного зв'язування хінолінових засобів з меланіном ока, тому захисна функція цього пігменту виявляється недостатньою.
Ранніми ознаками хлорохінової ретинопатії є макулярний набряк, збільшення гранулярності, втрата фовеального рефлексу, звуження полів зору. З метою профілактики подібних ускладнень хворі у процесі хінолінової терапії повинні консультуватися окулістом 1 раз на 3-4 місяці; при першій появі скарг, пов'язаних із порушенням зору, препарат скасовують. Своєчасне скасування хінолінових засобів призводить до зворотного розвитку змін.
Раціональна тактика лікування хіноліновими препаратами дозволяє практично повністю уникнути очних ускладнень, оскільки вони розвиваються майже виключно у хворих, які приймають порівняно високі дози хлорохіну (більше 0,3 г на добу) та плаквенілу (понад 0,5 г на добу). Значення добової дози у цьому відношенні більше, ніж загальної (курсової) дози та тривалості терапії.
Тому серед хворих, які одержують хлорохін по 0,5 г на добу протягом 2 років, ускладнення зустрічаються набагато частіше, ніж у тих, що лікувалися цим препаратом 5 років по 0,25 г на добу.Плаквеніл переноситься краще, ніж хлорохін. Хворі, у яких хлорохін викликає ускладнення, можуть тривалий час приймати плаквеніл без будь-яких побічних ефектів.
Абсолютних протипоказань до призначення хінолінових засобів немає. Відносними протипоказаннями вважають захворювання сітківки, ураження паренхіми печінки, психози, виражені цитопенії (не пов'язані з основним захворюванням, яке підлягає лікуванню хлорохіном).