Віковий андрогенний дефіцит
Проблема вікового дефіциту андрогенів у чоловіків (андропауза) є надзвичайно важливою не тільки через свою поширеність, але й через суттєвий вклад дефіциту тестостерону в порушення багатьох метаболічних процесів організму.
Вступ
Біосинтез статевих гормонів контролюється гонадотропними гормонами гіпофіза. Основним стимулятором стероїдоутворюючих клітин яєчка та яєчника є лютеїнізуючий гормон (ЛГ). Необхідною умовою є участь у цьому процесі фолікулостимулюючого гормону (ФСГ).
Метаболізм та транспорт тестостерону. У мітохондріях клітин Лейдіга холестерин перетворюється на прегненолон. У цитозолі з прегненолону утворюється тестостерон. Синтез тестостерону включає кілька етапів. Секреція тестостерону контролюється лютеїнізуючим гормоном і має імпульсний характер: викиди тестостерону з клітин Лейдіга відбуваються кожні 60-90 хв. За добу секретується близько 7 мг тестостерону. Тестостерон інактивується в печінці і виводиться головним чином із сечею у вигляді 17-кетостероїдів (андростерону та етіохоланолону). Вільний тестостерон і тестостерон, пов'язаний із сироватковим альбуміном, легко проникають у клітини-мішені. Всередині клітин тестостерон може перетворюватися на дигідротестостерон та естрадіол. Перетворення тестостерону на дигідротестостерон відбувається як у яєчках, так і поза яйцями за участю 5альфа-редуктази. Основна кількість дигідротестостерону (близько 300 мкг/добу) утворюється в передміхуровій залозі. Естрадіол синтезується із тестостерону за участю ароматази. У дорослого чоловіка за добу утворюється близько 40 мкг естрадіолу, з них 10 мкг – у яєчках та 30 мкг – поза яйцями. Більшість тестостерону в сироватці пов'язана з глобуліном, що зв'язує статеві гормони, і з альбуміном. Часткавільного тестостерону становить 1-3%, а частка тестостерону, пов'язаного з альбуміном, – близько 40% загальної кількості тестостерону у сироватці. У клітини-мішені може проникати лише вільний тестостерон та тестостерон, пов'язаний з альбуміном. Таким чином, приблизно половина циркулюючого тестостерону доступна для клітин-мішеней. Глобулін, що зв'язує статеві гормони, утворюється переважно у печінці. Тестостерон пригнічує, а естрогени стимулюють синтез цього глобуліну, тому його рівень залежить від відношення естрадіол/тестостерон у сироватці. На синтез глобуліну, що зв'язує статеві гормони, діють також T3 та T4.
Біологічна дія статевих гормонів опосередковується за участю специфічних рецепторів, що є на поверхні клітин тканин органів-мішеней і забезпечують захоплення молекули гормону та перенесення її всередину клітини. Органами-мішенями для андрогенів є чоловічі статеві органи, волосяні фолікули, розташовані на ділянках шкіри, що відповідають чоловічому типу оволосіння, м'язова тканина. Особливо важливу роль у регуляції статевої функції грають рецептори статевих гормонів, що розташовується в клітинах гіпоталамуса.
Тестостерон і дигідротестостерон, беруть участь у : •статевому диференціюванні •сперматогенезі •розвитку вторинних статевих ознак і структур •анаболічних процесах та регуляції генів •характерному для самців статевій поведінці
. У здорових чоловіків тестостерон циркулює у крові у вигляді трьох фракцій: (1) вільний (незв'язаний) тестостерон; (2) тестостерон, пов'язаний з високоафінним до нього білком - глобуліном, що зв'язує статеві гормони; (3) тестостерон, пов'язаний з альбуміном (менш стійко, ніж з глобуліном, що зв'язує статеві гормони). Тільки 43% циркулюючого тестостерону єбіологічно активним, тобто здатним взаємодіяти з рецепторами в клітинах-мішенях.
Віковий андрогенний дефіцит
Тестостерон – основний гормон чоловічого організму. У дітей та підлітків дефіцит тестостерону зазвичай має вроджене (генетичне) походження та діагностується, якщо статеве дозрівання затримується або не настає взагалі. Процес старіння у чоловіків також є гормонально залежним. Згасання життєвих функцій обумовлено зниженням рівня тестостерону. Чоловік починає старіти раніше за жінку. Рівень тестостерону в крові чоловіка щорічно знижується на 1-3%, починаючи з 30-35 років. До 42 – 49 років близько 8% чоловіків мають недостатність тестостерону. Недостатність циркулюючого в крові тестостерону (зростаюча з віком) призводить до компенсаторного збільшення лютеїнізуючого гормону. Збільшення останнього свідчить про підвищення утворення відповідного рилізинг-фактору гіпоталамуса і, мабуть, про посилення стимулюючого впливу з боку структур центральної нервової системи, що лежать вище. Таким чином, вікова гіпопродукція тестостерону породжує порушення всієї багатоступеневої структури нейро-гуморальної регуляції. Однак реакція у відповідь гіпоталамуса не завжди є строго специфічною. Саме цим пояснюється паралельне збільшення фолікулостимулюючого гормону і, можливо, з цієї причини спостерігається зниження рівня соматотропіну, інсуліноподібного фактора росту, мелатоніну, а також порушення мінерального, вуглеводного, ліпідного обмінів, функції печінки та підшлункової залози. Крім того, йде паралельне зниження кількості естрадіолу, збільшується рівень білків, що зв'язують гормони, тому з кожним роком життя проблеми погіршуються.
. У віці 80 роківсередній рівень загального тестостерону становить близько 60% його середнього рівня віком 20 років, а вільного – лише 20%. Така різниця в рівнях фракцій пояснюється зростанням у людей похилого віку вмісту глобуліну, що зв'язує статеві стероїди (секзв'язуючий гормон), що призводить до відносного збільшення пов'язаної форми тестостерону. Однак, незважаючи на зниження рівня загального тестостерону з віком у чоловіків, у більшості з них він не доходить до показників істинного гіпогонадизму (менше 12 нмоль/л).
Причини вікового андрогенного дефіциту нині не остаточно зрозумілі. У їхньому ряді розглядаються скорочення кількості клітин Лейдіга, зниження щільності рецепторів до лютеїнізуючого гормону, зменшення продукції ферментів синтезу тестостерону, дисрегуляторні порушення в системі гіпоталамус-гіпофіз, генетична схильність.
Клінічна картина. Клінічні симптоми андрогенного дефіциту можуть маскуватися супутньою соматичною патологією. При нестачі тестостерону розвиваються серцево-судинні захворювання, ожиріння, атеросклероз, інсулінорезистентність та цукровий діабет 2 типу, остеопенія та остеопороз, анемія, сухість шкіри, зниження м'язової маси та сили, еректильна дисфункція, а також вегетативні розлади , кардіалгії, запаморочення, підвищена пітливість, раптова гіперемія обличчя та шиї та горезвісні «припливи» Рівень тригліцеридів та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) у пацієнтів з дефіцитом тестостерону статистично значуще вище, ніж у здорових, а показники загального холестерину та холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) практично не відрізнялися. Отже, низька концентрація тестостерону відіграє безумовну рольпатогенез атеросклерозу. Доведено негативний зворотний зв'язок між рівнем тестостерону та хронічними депресіями. При лікуванні препаратами тестостерону пацієнтів з андрогенним дефіцитом відзначено значне покращення настрою та зникнення депресивного синдрому.
Особливості вікового дефіциту андрогенів : •поступове зниження синтезу тестостерону клітинами Лейдига •поступове зниження або відсутність підвищення рівня лютеїнізуючого гормону при низьких значеннях тестостерону •зниження рівня всіх тестикулярних і надниркових залоз 4>•посилення ароматизації андрогенів на тлі ожиріння, гіперестрогенемія •неухильне зниження рівня вільного та біологічно доступного тестостерону плазми •супутні хронічні захворювання, що призводять до зниження вироблення андрогенів
Критерії діагностики. Відповідно до сучасних уявлень, віковий андрогенний дефіцит характеризується зниженням рівня тестостерону сироватки крові менше 12 нмоль/л у поєднанні з не менш ніж однією з наступних клінічних ознак: (1) сексуальною дисфункцією у вигляді зниження лібідо, еректильної функції та чутливості статевого члена, труднощами досягнення оргаз зменшенням обсягу еякуляту; (2) зниженням загального тонусу, підвищеною стомлюваністю; (3) зниженим настроєм чи депресивним станом; (4) підвищеною дратівливістю; (5) порушенням концентрації уваги та іншими когнітивними розладами; (6) припливами жару; (7) зниженням мінеральної щільності кісток, що призводить до остеопенії, остеопорозу та підвищеного ризику переломів.
Принципи терапії
Метою замісної терапії у хворих на віковий андрогенний дефіцит є відтворення природного процесу вироблення тестостерону.
Лікування вікового андрогенного дефіциту має починатися лише за наявності точного клінічного та біохімічного підтвердження діагнозу. Краще, якщо рішення про призначення тестостерон-терапії прийматиме лікар-андролог, який пройшов спеціальне навчання і знається на ендокринології, питаннях фертильності, еректильній дисфункції, психосексуальних проблемах.
. В даний час загальнодоступні лікарські форми тестостерону включають пероральні та внутрішньом'язові препарати короткочасної та пролонгованої дії, імплантовані повільно вивільняються форми тривалої дії, а також трансдермальні форми. Однак, ні ін'єкційні, ні таблетовані препарати, ні гелі не здатні відтворити циркадний ритм продукції тестостерону в тестикулах.
Найчастіше використовується ін'єкційна форма тестостерону енантату (сустанон, делатестрил, тестенат) або тестостерону ципіонату (тестостерон-депо). Регулярні внутрішньом'язові ін'єкції 250 мг енантату тестостерону кожні 18-28 днів підтримують необхідний рівень препарату в крові. Для тривалої тестостерон-терапії розроблено пролонговані форми, коли одна внутрішньом'язова ін'єкція 1000 мг тестостерону ундеканоату здатна нормалізувати рівень тестостерону в крові на 3 місяці. Дана форма препарату не призводить до зростання рівня тестостерону вище фізіологічного та підтримує стабільно нормальну його концентрацію у сироватці крові протягом тривалого часу при невеликій кількості ін'єкцій (4 замість 17 на рік). У цьому вплив щільність кісткової тканини, еритропоез і м'язову масу відповідає такому інших форм тестостерону. Пероральний тестостерон ундеканоат (андріол, нівір) потрапляє в кров у складі хіломікронів, проходячи через лімфатичну систему.кишечника і надходячи в грудну лімфатичну протоку. При цьому він досягає органів-мішеней раніше ніж печінки. Всмоктування в кишечнику покращується при використанні олійної форми препарату та при прийомі з жирною їжею. Однак рівень тестостерону в сироватці крові зазвичай нижчий від оптимального через непередбачувану біодоступність даної форми та нерідкі гастроінтестинальні порушення. Існуючі обмеження (необхідність триразового прийому, частого прийому жирної їжі) не дозволяють тестостерону ундеканоату стати препаратом вибору у більшості пацієнтів. Можлива трансдермальна аплікація тестостерону у вигляді тестостерон-містить гідроалкогольного гелю (Андрогель). Після нанесення 5-10 г гелю (50-100 мг тестостерону) на шкіру (в області живота, плечей) сироватковий рівень тестостерону, дигідротестостерону та естрадіолу визначається в межах норми. Гель висихає протягом 5 хв (прийняття душу через 30 хв не впливає на рівень тестостерону в крові).
Призначення препаратів тестостерону в цілому безпечне, проте слід пам'ятати про протипоказання, до яких насамперед належать : •карцинома передміхурової залози •карцинома грудної залози •важка обструкція сечовивідних шляхів >•плановане батьківство
До відносних протипоказань слід віднести : •поліцитоз •синдром нічного апное •гінекомастію неясної етіології
Терапію препаратами тестостерону доцільно розпочинати за відсутності декомпенсованої ІХС, серцевої недостатності. Замісна терапія тестостероном може мати деякі побічні ефекти, зокрема еритроцитоз, акне або жирну шкіру, зменшення сперматозоїдів.
Контроль терапії. У 1-й рік для призначення тестостерон-терапії пацієнти повинні регулярно проходитиобстеження. Відповідно до рекомендацій, рівень простатспецифічного антигену досліджують спочатку 1 раз на 3 місяці і, якщо він залишається стабільним протягом 1 року, надалі - 1 раз на рік; контролюють рівень тестостерону до досягнення звичайних значень. Визначають показник обсяг передміхурової залози/залишковий обсяг сечі за даними трансректальної ультрасонографії. Крім того, кожні 12 місяців проводять пальцеве ректальне дослідження.
Незважаючи на проведені аналогії з менопаузою, зміни, що відбуваються у чоловіків (віковий андрогенний дефіцит), суттєво відрізняються від таких у жінок, коли відбувається різке зниження функціональної активності яєчників зі значним зниженням естрогенемії, зникають менструації, з'являються характерні клімактеричні симптоми фертильний період закінчується. Ці різкі зміни відбиті у терміні «клімакс» (від латів. climax — сходи, щабель). В 1939 Вернером був запропонований за аналогією термін «чоловічий клімакс». Однак у чоловіків відсутнє таке різке падіння рівня гормонів, більше того, здатність до розмноження у ряді випадків зберігається до глибокої старості, тому такий термін є некоректним.