Взаємодія кишечника з мікрофлорою та їх взаємний вплив
Існують докази того, щомікроорганізмиможуть різний вплив на функції кишечника. Ймовірно, синергізм безлічі мікроорганізмів, що становлять мікробіоту кишечника, важливий для його нормальної роботи та відповідного контролю за патогенними мікроорганізмами.
Мікрофлора залежить не тільки від мікроорганізмів, що заселяють кишечник, але і від механізмів власного захисту кишечника організму господаря. Кишечник має кілька фізіологічних бар'єрів проти бактерій: перистальтику, шлунковий сік, протеолітичні ферменти, кишковий слиз, поверхневі глікокон'югати клітин та щільне примикання клітин кишкового епітелію один до одного.
Всі ці бар'єри обмежують кількість бактерій в порожнині кишечника і запобігають фіксації і проникнення їх крізь епітелій кишечника. Кишечник також має складну систему імунного захисту господаря. Крім того, існують біохімічні фактори, роль яких полягає в обмеженні зростання мікроорганізмів, що проникли за фізіологічний бар'єр. Маються на увазіТ- і В-лімфоцити, секреторний імуноглобулін А, дефенсини, секретовані клітинами Панета, і трилистий фактор, що секретується безпосередньо епітелієм кишечника.
У кишечнику існує система взаємодії його з мікрофлорою. Завдяки цій системі можливе розпізнавання бактерій-комменсалів, до яких імунні фактори толерантні, та патогенних мікроорганізмів, що запускають запальні та імунні реакції. У розпізнаванні мікробного середовища беруть участь три типи клітин: М-клітини, поверхневі ентероцити та дендритні клітини.
М-клітинивиявляються протягом усього травного тракту у складі особливого епітелію в лімфоїдних фолікулах слизової оболонки або пейєрових бляшках. М-клітиниможуть переносити антигени та бактерії через епітелій до субепітеліальних дендритних клітин за допомогою активного везикулярного транспорту, використовуючи клатрин-залежний ендоцитоз, піноцитоз або фагоцитоз.
Вважається, що цей процес здійснюєрегуляцію коменсальної мікрофлориі забезпечує реакцію за участю антитіл класу імуноглобулінів (Ig) А. Даний механізм активує імунну відповідь, але при цьому є можливість проникнення патогенних мікроорганізмів через слизову оболонку.
Поверхневі ентероцити розпізнають бактерії за допомогою низки рецепторів, що розпізнають молекулярні структури мікроорганізмів (патоген-асоційовані молекулярні патерни). Ці рецептори звуться Toll-подібних рецепторів, кожен із яких розпізнає особливі структури бактерій.
Наприклад,TLR2розпізнає такі структури грампозитивнихмікроорганізмів, як пептидоглікан і ліпотейхоєва кислота, TLR4 - ліпополісахариди грамнегативних мікроорганізмів, TLR5 розпізнає флагеллін - прозапальний елемент флагели (джгутика) бактерій, a TLR9 - неметильовану ДНК бактерій. Зв'язування з будь-яким із цих рецепторів призводить до активації NFkB. Крім того, внутрішньоклітинні рецептори NOD1 та NOD2 також розпізнають бактеріальні фрагменти, такі як ЛПС, та активують NFkB.
NFkBявляє собою групу структурно пов'язаних білків, які активують транскрипцію цілого ряду генів, що беруть участь у запальній та імунній відповідях. У неактивному стані димери NFkB з'єднані у цитоплазмі з IкВ (IкВ-білками). Клітинна стимуляція може запускати механізм сигнальної трансдукції, що призводить до активації IкК, який потім фосфорилює IкВ, що веде до руйнування протеасом всередині.
Вивільнений таким чиномNFkBпереміщається в ядро, де активує транскрипцію генів, підвищуючи синтез цитокінів (IL-6, TNF-a), хемокінів (IL-8), молекул адгезії та регуляторів апоптозу.
Дендритні клітиниє антигенпрезентуючими клітинами кишечника. Вони можуть розташовуватися між поверхневими ентероцитами, не розриваючи щільних контактів, і передавати живі бактерії або їх антигени мезентеріальні лімфатичні вузли для здійснення імунної відповіді. Дендритні клітини, експресуючи молекули ГКГС класу II, є антигенами їжі або бактерій, які вступають в контакт з епітелієм кишечника і наївним Т-лімфоцитом пейєрових бляшок.
Імунна відповідь кишечникана ці бактеріальні сигнали в цілому може бути представлений двома класами CD4+ Т-клітин, що відрізняються спектром цитокінів, що продукуються. Т-хелпери (Th) типу 1 продукують інтерферон (IFN) у TNF-b. Ці цитокінинеобхідні розвитку клітинного імунітету. Неадекватна відповідь з домінуванням Th1 пов'язана з виникненням аутоімунних захворювань. Th2 продукують IL-4, IL-5, IL-10 та IL-13. Ці цитокіни асоціюються з розвитком IgE-відповіді.
Неадекватна відповідьз домінуванням Th2призводить до виникнення алергії та атопії. Активація та диференціювання CD4+ Т-лімфоцитів залежать як від виду та кількості антигену, так і від балансу цитокінів. Присутність IL-12 призводить до активації Th1-відповіді, тоді як присутність IL-4 - до Th2-відповіді.
У дорослоїздорової людинивідзначається точна регуляція імунних відповідей (запальної та алергічної). За звичайних умов кишковий слиз знаходиться в постійному «супресованому» стані завдяки підвищеним рівням TGF-b та IL-10, які продукуються регуляторними Т-клітинами та Th3.
При проникненні бактерій через слизовий бар'єр починається процес ініціації розпізнавання структур мікроорганізмів Toll-подібними рецепторами і запускається Th1-відповідь, а Th2-відповідь пригнічується, що веде до активації відповідної запальної реакції, що перешкоджає бактеріальній інвазії. Якщо потреба в імунній відповіді відсутня, Th2-клітини продукують IL-4 та IL-10, що веде до супресії Th1-клітин, які продукують IFN-y та IL-12, і баланс повертається в початковий стан. Дисрегуляція може призвести до розвитку неадекватної імунної відповіді на бактерії (запальне захворювання кишок) або на харчові антигени (харчової алергії або целіакії).
