Застосування агоністів гонадоліберину в клініці безпліддя.
Гормональна терапія широко використовується у гінекологічній практиці, і, зокрема, у репродуктивній медицині. Поряд з різноманітними препаратами статевих і гонадотропних гормонів, в останні десятиліття все більше клінічного застосування знаходять лікарські засоби, що мають антигормональні властивості, серед яких особливе місце займають аналоги гонадоліберину.
У 1991 р. Schally і Guillemin встановили структуру природного гонадотропін-рилізинг гормону (Гн-РГ) гіпоталамуса, що дозволило синтезувати велика кількість його аналогів, що володіють вищою біологічною активністю в порівнянні з нативним гонадоліберіном. Після зв'язування Гн-РГ з гіпофізарними рецепторами відбувається інтенсивне вивільнення лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормонів гіпофіза, а потім і естрогенів яєчника. Цей процес називається фази активації. Тривале вплив агоніста Гн-РГ на гіпофіз протягом декількох днів призводить до виснаження рецепторного апарату, втрати чутливості гонадотропних клітин. Настає фаза десенситизації, що характеризується швидким зменшенням секреції гонадотропних гормонів та естрадіолу. У цьому стані гонадотропні клітини можуть залишатися доти, доки триває безперервна дія агоніста Гн-РГ на гіпофіз. Таким чином, агоністи гонадоліберину дозволяють здійснити досить швидкий і ефективний вплив на гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникову вісь на найбільш високому рівні її регуляції. Крім того, двофазність механізму їх дії дозволяє використовувати два протилежні терапевтичні ефекти на репродуктивну систему – що стимулює при короткочасному режимі введення та пригнічує – при тривалому.
Стимулюючий вплив гонадоліберину, що викликає викид гонадотропінів, а також короткострокова блокада гіпоталамо-гіпофізарної системи протягом 1-2 менструальних циклів знайшли широке застосування в циклах індукції овуляції та програмах ЕКЗ. У той же час накопичений великий досвід призначення тривалих курсів агоністів Гн-РГ при таких гормонально-залежних захворюваннях, як міома матки та ендометріоз. Одним із препаратів групи синтетичних агоністів Гн-РГ єДекапептил(трипторелін), представлений компанією «Феррінг» (Німеччина).
Активною молекулою препарату Декапептил є трипторелін – поліпептид, за своєю структурою дуже схожий із природним гонадоліберином. Єдина відмінність – заміна в триптореліні амінокислоти L-гліцину в шостій позиції на D-триптофан. Зв'язування Гн-РГ-рецепторів відбувається протягом 24 годин після введення препарату Декапептил. У перші 4 години після однієї ін'єкції препарату спостерігається підвищення концентрації гонадотропінів та естрадіолу в плазмі крові, десеситизація гіпофіза починається до кінця першої доби, повна блокада гіпофіза досягається до кінця другого тижня введення препарату. Паралельно зниженню концентрації ЛГ відбувається зменшення рівнів андрогенів та пролактину. Концентрація естрадіолу падає нижче за менопаузальний рівень протягом 1–3 тижнів, що, з одного боку, забезпечує терапевтичний ефект, а з іншого – спектр побічних дій, однаковий для всіх агоністів Гн–РГ. Декапептил виробляється у вигляді 2-х ін'єкційних форм для внутрішньом'язового та підшкірного введення: щоденна та депо форми.
Ін'єкційні формимають перевагу перед інтраназальними, оскільки при застосуванні останніх всмоктування препарату нижча, введення їх важко при простудних захворюваннях.
Депо-формав концентрації 3,75 мг вводиться одноразово кожні 4 тижні і забезпечує поступове безперервне надходження необхідної концентрації препарату. Випускається як готового до застосування набору. Вона дуже зручна для проведення тривалої терапії (наприклад, при лікуванні ендометріозу та міоми матки). Крім того, Декапептил на відміну від деяких інших агоністів Гн-РГ випускається також у вигляді форм для щоденного введення (дейлі-форми) у концентраціях 0,1 мг і 0,5 мг, що дозволяє використовувати його не тільки в режимі тривалої терапії, але і в циклах індукції овуляції та програмах ЕКЗ, де застосування пролонгованих форм небажано через неможливість припинення дії препарату після завершення стимуляції.
Клінічне застосування агоністів Гн-РГ при ендометріозі
Ендометріоз зустрічається у 10-15% жінок репродуктивного віку і є однією з найчастіших причин безпліддя (25-40%). Патогенез безплідності при ендометріозі до кінця не вивчений, проте багато дослідників відзначають порушення овуляції, неповноцінність функції жовтого тіла, ЛФ-синдром, порушення імплантації. Поряд із безпліддям для ендометріозу характерні такі симптоми, як абдомінальні болі, дисменорея, менометрорагія, у тяжких випадках – порушення функції кишечника та сечового міхура. Тому необхідно проводити ефективне лікування ендометріозу навіть при легкому або помірному ступені його поширення та при безсимптомному перебігу. Ендометріоз є гормонально-залежним захворюванням, одним із можливих механізмів його виникнення є рефлюкс менструальної крові в черевну порожнину. Як і тканина ендометрію, ендометріоїдні гетеротопії реагують на коливання оваріальних гормонів протягом менструального циклу. Тому патогенетичною основоюГормональною терапією ендометріозу є тимчасове пригнічення циклічної функції яєчників, зменшення секреції естрадіолу, що призводить до регресу вогнищ ендометріозу. З метою консервативного лікування ендометріозу застосовувалися різноманітні групи гормональних препаратів – комбіновані оральні контрацептиви, гестагени, антигонадотропні препарати. Найбільшої клінічної ефективності було досягнуто при використанні антигонадотропінів: даназолу та гестринону в безперервному режимі протягом 6 місяців. Проте зазначені препарати, будучи похідними андрогенів, поряд з гіпоестрогеновим ефектом (припливи, сухість слизових, емоційна лабільність) мають низку виражених побічних «андрогенних» дій – збільшення маси тіла, затримка рідини, поява акне, ріст волосся на обличчі, зміна тембру голосу, зменшення молочних залоз. Цей факт обмежує застосування зазначених препаратів у клінічній практиці. Тому в даний часнайбільш оптимальним для гормональної терапії ендометріоза є застосування агоністів гонадоліберину.
Декапептил-депо в дозі 3,75 мг зазвичай призначають з 1-5 день циклу внутрішньом'язово або підшкірно кожні 28 днів протягом 3-6 місяців. Пригнічення менструальної функції у всіх хворих відбувається на 2-му місяці лікування. Суб'єктивне покращення: зменшення болю, дисменореї відзначається у більшості жінок вже до кінця 1-го місяця лікування. У 56% пацієнток ремісія зберігається протягом 7-37 місяців після останньої ін'єкції препарату. Побічні дії у вигляді припливів, сухості піхви, дратівливості, зниженні лібідо спостерігаються у 6-11% хворих та проходять після відміни препарату. Менструальна функція відновлюється у 97% хворих через місяць після закінчення 3-х місячного курсу лікування та протягом 1–3 місяців після 6 місяців введенняпрепарату. При поширених формах ендометріозу, наявності ендометріоїдних кіст у яєчниках більше 1 см проводиться поетапне поєднання оперативного та консервативного лікування. На першому етапі проводиться лапароскопія, коагуляція ендометріоїдних гетеротопій, енуклеація кіст яєчників. З другого краю етапі застосовується зазначена гормональна терапія агоністами Гн–РГ. Ставлення до гормональної терапії, що передує хірургічне лікування, неоднозначне. З одного боку, атрофічні зміни в осередках ендометріозу зменшують їх розміри та полегшують видалення. Однак при цьому утруднюється візуалізація дрібних вогнищ, що часто призводить до неповного видалення субстрату та рецидиву захворювання. Томуоптимальним є проведення гормональної терапії у післяопераційному періоді.
Контрольна лапароскопія, вироблена після закінчення введення депо-препарату Декапептил, показує покращення об'єктивної симптоматики – зменшення поширеності ендометріозу та спайкового процесу. Так, відмічено зменшення на 50% ендометріоїдних вогнищ після 3-х місяців лікування депо-Декапептилом. У 44% жінок, які страждали на безпліддя на тлі ендометріозу, настала вагітність. Результати багатьох досліджень свідчать, що ефективність поєднаної терапії ендометріозу визначається ступенем поширення ендометріозу. Крім того, найкращі результати були отримані у тих випадках, коли гормональна терапія починалася в ранньому післяопераційному періоді. Курс консервативного лікування не повинен бути меншим за 3 місяці; Більше тривале використання препарату визначається ступенем поширення ендометріозу, віком жінки, конкретною клінічною ситуацією. Таким чином,перевагами застосування агоністів Гн-РГ при лікуванні ендометріозу є:- ослаблення больовогосиндрому, зменшення дисменореї, менорагії; – зменшення поширеності гетеротопій та спайкового процесу; – ефективність, порівнянна з даназолом при значно кращій переносимості; – нормалізація функції репродуктивної системи та можливість настання вагітності після відміни терапії; - Профілактика післяопераційних рецидивів.
Клінічне застосування агоністів Гн-РГ при міомі матки
Застосування агоністів Гн-РГ у протоколах індукції овуляції та суперовуляції
Агоністи Гн-РГ у поєднанні з гонадотропінами почали використовуватися для стимуляції овуляції та суперовуляції з середини 80-х років XX століття. Включення їх у програми ДРТ дозволяє керувати фолікулогенезом, ефективно запобігати виникненню передчасних піків ЛГ, лютеїнізацію та передчасну овуляцію, що значно покращує результати лікування. Патогенетично обґрунтованим є також застосування агоністів Гн-РГ при підготовці до індукції овуляції в циклах природної фертильності при безплідді, обумовленому синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ), що характеризується наявністю високих базальних рівнів ЛГ, що перешкоджає адекватному фолікулогенезу. Двофазний механізм дії агоністів Гн-Рг дозволяє використовувати дві принципові схеми стимуляції - "довгу" і "коротку" в різних модифікаціях. При "довгих" схемах введення агоністів Гн-РГ обов'язково досягається фаза десенситизації гіпофіза перед початком стимуляції гонадотропінами, завдяки чому запобігає передчасному викиду ЛГ. Тривалість введення агоністів визначається індивідуально, залежно від клініко-гормональних особливостей пацієнток. Так, при СПКЯ з базальними рівнями ЛГ понад 20 МО потрібно 1-3 місяці підготовки для досягнення стійкого придушення власної гонадотропноїактивності. Критерієм адекватної десенситизації гіпоталамо-гіпофізарної системи є зниження рівня естрадіолу менше 100 пмоль/л, після чого можна приступати до стимуляції гонадотропінами на тлі введення агоністів. У «довгих» схемах можливе використання як депо-форм агоністів, так і форм для щоденного введення, проте останні є кращими внаслідок можливості корекції дози та режиму введення препарату. Найчастіше у програмах ДРТ застосовується «довга» схема із щоденним введенням препарату Декапептил 0,1 мг з 21 дня циклу, що передує стимуляції. Стимуляцію менопаузальними або рекомбінантними гонадотропінами починають з 2 дня циклу одночасно з введенням препарату Декапептил 0,1 мг до моменту призначення овуляторної дози хоріонічного гонадотропіну. "Коротка" схема стимуляції заснована на використанні стимулюючого ефекту агоніста Гн-РГ, так як введення гонадотропін збігається з фазою активації гіпофіза. При цьому відбувається накладення дії агоніста та гонадотропіну, що сприяє зростанню більшої кількості фолікулів. Тому «короткі» схеми використовуються у жінок із слабкою відповіддю на стимуляцію та у старшій віковій групі. Введення препарату Декапептил 0,1-0,5 мг починають з 2 дня циклу щодня, через 1-3 дні одночасно призначають гонадотропіни до моменту введення овуляторної дози хоріонічного гонадотропіну.Включення агоністів Гн–РГ у цикли стимуляції у пацієнток із СПКЯ, а також у програми ДРТ дозволяє:– отримати більшу кількість ооцитів; - уникнути передчасної лютеїнізації преовуляторних фолікулів; – домогтися синхронізації росту та дозрівання фолікулів; - Підвищити частоту настання вагітності в 2 рази. Таким чином, впровадження агоністів гонадоліберину в клінічну практику.радикальним чином змінило підходи до лікування таких захворювань, як ендометріоз та міома матки, значно розширило можливості відновлення природної фертильності та ефективність допоміжних репродуктивних технологій.
1. Аналоги ГнРГ у репродуктивній медицині. За ред. Р.Г. Едвардса, Москва, 1997 р, 165 с. 2. Екстракорпоральне запліднення та його нові напрямки у лікуванні жіночої та чоловічої безплідності. За ред. В.І. Кулакова, Б.В. Леонова, Москва, 2000 781 с. 3. Беспалова Ж.В., Волков Н.І. Еволюція методів консервативного лікування ендометріозу. Гінекологія, №1, тому 6., 2004 р, с. 44–46 4. Сєрова О.Ф., Тітченко Л.І. Нові лікарські препарати у лікуванні хворих з міомою матки. Гінекологія, №1, том 1, 1999, с. 29–30