Застосування анастрозолу для лікування жінок у постклімактеричному періоді, які страждають на ранній.
Власники патенту UA 2320339:
Винахід відноситься до лікарських засобів і стосується застосування анастрозолу або його фармацевтично прийнятної солі для зниження значення виникнення рецидивів раку та для зниження значення виникнення нової контралатеральної первинної пухлини у жінки в постклімактеричному періоді, яка страждає на ранній рак молочної залози. Також розкрито спосіб зниження значення виникнення рецидивів раку та зниження значення виникнення нової контралатеральної первинної пухлини у жінки в постклімактеричному періоді, яка страждає на ранній рак молочної залози. Даний винахід дозволяє розширити арсенал засобів боротьби із виникненням рецидивів раку молочної залози. 4 н. та 5 з.п. ф-ли, 4 іл., 3 табл.
Антиестроген цитрат тамоксифену (NOLVADEX™) став загальноприйнятим як стандартний засіб основного лікування прогресуючого раку молочної залози у жінок у постклімактеричному періоді. Крім того, понад 34 000 жінок брали участь у клінічних дослідженнях ад'юванту тамоксифену, який застосовувався після первинного хірургічного втручання. Протираковий ефект цитрату тамоксифену (далі «тамоксифен») пов'язаний з його здатністю конкурувати з естрогеном за сайти зв'язування в цільових тканинах, таких як тканина молочної залози. На додаток, він має різноманітні інші складні механізми, які можуть опосередковувати його ефект, включаючи індукцію трансформуючого фактора росту бета в стромальних фібробластах, зниження рівнів інсулінподобного фактора росту 1, що циркулює, інгібування ангіогенезу та індукцію апоптозу. Незважаючи на це, стан рецептора естрогену (ER) впухлинах залишається потужним прогнозуючим параметром відповіді.
При прогресуючому захворюванні приблизно 70% пацієнтів, які є позитивними по ER та рецептору прогестерону (PR), будуть чутливими до тамоксифену порівняно з • Комп'ютерна томографія Ультразвук
Нові первинні пухлини молочної залози (або контралатеральні, або іпсилатеральні) розцінювали як подію рецидиву захворювання у статистичних аналізах часу до виникнення рецидиву.
Первинною статистичною кінцевою точкою досліджень був час до виникнення рецидиву захворювання (локально-регіонального або віддаленого рецидиву, нового первинного раку молочної залози або смерть з будь-якої причини) та безпека/переносимість. Вторинною статистичною кінцевою точкою був час до виникнення віддаленого рецидиву, час до смерті, поява нових первинних пухлин молочної залози та виникнення попередньо визначених несприятливих ефектів. Загалом проводили два порівняльні лікування: (1) тільки анастрозолом порівняно з лікуванням тільки тамоксифеном і (2) тільки тамоксифеном порівняно з анастрозолом та тамоксифеном у комбінації.
Для часу до виникнення рецидиву захворювання, часу до виникнення віддаленого рецидиву та часу до смерті здійснювали первинну стратегію аналізу, включали всіх рандомізованих пацієнтів та відповідно до рандомізованого лікування проводили оцінку (тобто «мету – лікування») з двома однаково важливими компонентами:
(i) Тест логарифмічних рядів використовували для забезпечення основи для порівняння груп лікування без поправки на потенційні прогностичні фактори (це еквівалентно припасуванню Сох моделі пропорційного ризику без поправки на базові коваріанти). Длястатистичної достовірності необхідно 1056 подій.
(ii) Сох модель пропорційного ризику підганяли, здійснювали поправку на базовий стан рецептора, стан лімфатичних вузлів, первинний розмір пухлини, попередню хіміотерапію, вік та походження. Глобальний тест взаємодій, що включає всі два шляхи взаємодій кожного з цих прогностичних факторів рандомізованого лікування, здійснювали при 1% рівні для того, щоб оцінити, чи порівняння лікування є послідовними для різних значень факторів. Припущення пропорційного ризику також перевіряли кожного прогностичного чинника під час використання залежних від часу змінних. Якщо існувало відхилення у припущенні (на рівні 5%), то фактор повинен був включатися як стратифікована змінна.
Значення виникнення контралатерального раку молочної залози формально порівнювали між рандомізованими групами. Первинний аналіз ґрунтувався на задачі підходу до лікування.
Також здійснювали вторинний аналіз «за протоколом» та аналіз підгруп пацієнтів, які мають позитивну за рецептором естрогену (ER) пухлину та/або позитивну за рецептором прогестерону (PR) пухлину, пацієнтів, які мають пухлину, негативну за ER, та пухлину, негативну за PR , і всіх пацієнтів.
При основному аналізі формально порівнювали значення виникнення наступних попередньо визначених несприятливих подій між групами лікування, що визначаються одержуваним способом лікування: припливи спека, нудота і блювання, астенія, порушення настрою, скелетно-м'язові розлади, вагінальна кровотеча, вагінальні виділення, рак ендометрію, , венозні тромбоемболічні події та ішемічні серцево-судинні захворювання Первинний аналізвключав усіх пацієнтів, яких піддавали лікуванню, що вивчається, їх аналізували відповідно до лікування, якому їх піддавали. Також здійснювали вторинний аналіз підгруп, аналіз проводили відповідно до способу лікування, який отримував пацієнт, у пацієнтів, які мають позитивну за рецептором естрогену (ER) пухлину та/або позитивну за рецептором прогестерону (PR) пухлину, пацієнтів, які мають пухлину, негативну по ER, і пухлина, негативну по PR, і всіх пацієнтів, що залишилися, дані щодо безпеки підсумовували і представляли відповідно до одержуваного лікування. Короткий виклад методології представлено Фігурі 3.
Визначення для статистичного аналізу:
Час до виникнення події (рецидив захворювання, віддалений рецидив захворювання, смерть) визначали з даних рандомізації. Пацієнтів, у яких була відсутня подія під час аналізу, піддавали більш глибокого аналізу при найближчому обстеженні.
Рецидив захворювання був найбільш ранній локальний або віддалений рецидив нового первинного раку молочної залози (контралатерального або іпсилатерального) або смерть.
Віддалений рецидив захворювання був найбільш ранній віддалений рецидив або смерть.
Стадія I захворювання при вступі визначалася як первинна пухлина розміром 2 см або менше у своєму найбільшому вимірі та відсутність доказу залучення до процесу лімфатичних вузлів (тобто число позитивних вузлів дорівнювало нулю або аксиллярна хірургія не була клінічним показанням і таким чином не проводилася). Якщо пацієнт повністю відповідав описаним вище критеріям, він вважався таким, що знаходиться на стадії захворювання II.
Результати дослідження представлені на Фігурах 1, 2, 3 та 4 та Таблицях 1,2 та 3. Результати належали до дослідження, яке включало 9366 пацієнтів із середньою тривалістю терапії 30,7 місяця із середньою тривалістю подальшого періоду 34,3 місяця. Загальна кількість зареєстрованих перших подій, тобто повторне виникнення раку молочної залози, становило 1079, з яких 766 були позитивною по рецептору популяцією. Результати показують, що анастрозол перевершує тамоксифен щодо безрецидивного виживання у загальній популяції (HR=0,83) та у пацієнтів, які є позитивними за рецептором (HR=0,78).
Відповідно до цього результати основного аналізу дослідження показують 17% зниження значення виникнення рецидивів (які включають локально-регіональні, віддалені та контралатеральні події, а також смерть) для пацієнтів, які отримують анастрозол проти таких, які отримували тамоксифен. У позитивних за рецептором гормону пацієнтів (позитивних за рецептором естрогену та/або позитивних за рецептором прогестерону) становили 22% зниження значення виникнення рецидивів для пацієнтів, які отримують анастрозол, проти пацієнтів, які отримують тамоксифен.
Результати також показали, що анастрозол перевершує тамоксифен щодо виникнення контралатерального раку молочної залози у загальній популяції (OR=0,42). Для нових пухлин (контралатеральних) первинних пухлин молочної залози значення od становило 0,42 для анастрозола проти тамоксифеном (значення 1,00 показувало рівнозначність) у загальній популяції.
Анастрозол був переносимий значно більшою мірою (проти тамоксифену) щодо раку ендометрію, вагінальної кровотечі, вагінальних виділень, ішемічних цереброваскулярних подій, венозних тромбоемболічних подій, припливів жару таваги тіла, що досягається. Тамоксифен був кращим переносимим щодо скелетно-м'язових розладів і переломів.