Застосування глібенкламіду при цукровому діабеті 2 типу об’єктивний погляд на pro et contra
Препарати сульфонілсечовини: «старі» і «нові»Похідні сульфонілсечовини є одними з найчастіше призначених препаратів для лікування ЦД 2 типу. Широке клінічне застосування даного класу лікарських засобів розпочалося ще у 50-х роках минулого сторіччя. Залежно від фармакодинамічної активності умовно можна виділити препарати сульфонілсечовини першого та другого покоління. До представників старої генерації належать толбутамід (застосовується з 1956 р.), карбутамід (з 1956 р.), хлорпропамід (з 1957 р.) та деякі інші засоби. В даний час препарати першої генерації в клінічній практиці вже не застосовуються, тому що їх добові терапевтичні дози становлять кілька грамів, а побічні ефекти дуже виражені та розвиваються з високою частотою. Винятком є лише хлорпропамід, який, крім цукрознижувальної дії, впливає на секрецію вазопресину та потенціює його дію в ниркових канальцях, тому іноді використовується при лікуванні нецукрового діабету. До препаратів другого покоління відносяться глібенкламід, гліпізид, гліклазид і гліквідон, що виявляють свій гіпоглікемічний ефект у добовій дозі в 50-100 разів меншій порівняно з похідними сульфонілсечовини першої генерації. Всі перелічені лікарські засоби були розроблені та впроваджені в клінічну практику в період з 1969 по 1972 рік, тому поділ препаратів сульфонілсечовини другого покоління на «старі» та «нові» може розглядатися як штучне.
Чи варто побоюватися підвищення маси тіла при тривалому прийомі глибенкламіду?Як уже зазначалося, основний механізм цукрознижувальної дії глібенкламіду,втім, як і інших похідних сульфонілсечовини, пов'язаний із посиленням секреції інсуліну β-клітинами підшлункової залози. Відомо, що гіперінсулінемія посилює інсулінорезистентність, яка лежить в основі патогенезу ЦД 2 типу. У зв'язку з цим виникає питання, чи не глибенкламід сприятиме збільшенню маси тіла за рахунок підвищеної секреції інсуліну та поліпшення апетиту? Чи не замикаємо його застосуванням порочне коло «інсулінорезистентність – гіперінсулінемія – ожиріння – інсулінорезистентність»? Ці сумніви були розвіяні дослідженнями, що підтвердили «екстрапанкреатичний» ефект глибенкламіду. Було показано, що він підвищує чутливість тканин до інсуліну за рахунок підвищення числа інсулінових рецепторів та їх спорідненості до гормону навіть в умовах гіперінсулінемії (O. Kolterman, R. Gray, G. Shpiro et al., 1984; T .Танкова, Д. Koev, M. Karapeeva, 1990). Збільшення чутливості до інсуліну під дією глібенкламіду пов'язують із зростанням активності рецепторної тирозинкінази, що ініціює біологічний ефект гормону, що проявляється підвищенням активності глікогенсинтетази в м'язовій тканині (B. Nyomba, D. Freymond et al., 1990 D. Simonson, 1990), підвищення утилізації глюкози в периферичних тканинах. Таким чином, відновлююча чутливість до інсуліну периферичних тканин та здатність до адекватної секреції інсуліну залежно від рівня глікемії, глібенкламід впливає на ключові ланки патогенезу ЦД 2 типу. Тому тривале лікування глібенкламідом супроводжується нормалізацією рівня інсуліну на тлі зниження глікемії та інсулінорезистентності.
Ризик розвитку гіпоглікемічних станів – у чому причина?Абсолютно зрозуміле бажання ендокринологів мати у своєму арсеналіефективний пероральний цукрознижувальний препарат, який до того ж має мінімальний ризик розвитку побічних ефектів, насамперед гіпоглікемії. Як зазначалося вище, глібенкламід має найбільшу спорідненість до АТФ-залежних K+-каналів β-клітин підшлункової залози і тому має найпотужніший цукрознижувальний ефект, що нерідко є причиною розвитку гіпоглікемічних станів. У переважній більшості випадків виникнення гіпоглікемії може бути пояснено або порушеннями режиму харчування (пропуски прийомів їжі) та інтенсивним фізичним навантаженням на тлі високих доз глібенкламіду (10 мг на добу і більше), або неправильною схемою призначення препарату. Нерідко гіпоглікемічні стани обумовлені передозуванням глибенкламіду, коли виниклі внаслідок рикошетної гіперглікемії та переїдання незадовільні показники вуглеводного обміну помилково оцінюються лікарем як неефективність лікування та змушують збільшувати дозу препарату. Слід пам'ятати, що тільки поступовим повільним титруванням дози глибенкламіду можна досягти максимального ефекту за мінімального ризику ускладнень, насамперед гіпоглікемій. Також слід зазначити, що особливістю використання традиційних лікарських форм глибенкламіду в лікуванні ЦД 2 типу є повільний і поступово наростаючий наступ цукрознижувального ефекту. Це з повільною абсорбцією препарату та його низькою біодоступністю (трохи більше 30-70%). Тому глібенкламід рекомендують приймати за 30-40 хв до їди. Необхідність строго витримувати зазначений проміжок часу, тобто прийняти препарат і почекати 30-40 хв до їди, безумовно, ускладнює життя хворого. Не дивно, що пацієнти найчастіше цю рекомендацію не виконують. У той же час пропуск їжі в зазначенечас після прийому глібенкламіду суттєво підвищує ризик розвитку денних гіпоглікемій. Зазначені проблеми дозволяє вирішити мікронізована форма глібенкламіду (препарат Манініл 3,5), що відрізняється більш швидкою абсорбцією (повне вивільнення діючої речовини протягом 5 хв після розчинення) та високою біодоступністю, завдяки чому добова доза глібенкламіду знижується на 30-40%. Період напіввиведення мікронізованої форми глібенкламіду становить 1,5-3,5 години (тривалість цукрознижувальної дії, однак, не відповідає періоду напіввиведення і становить 24 години), терапевтична концентрація препарату в крові досягається протягом 15-30 хв. Завдяки цим фармакокінетичним характеристикам Манініл 3,5 можна приймати 1-2 рази на добу безпосередньо перед їдою, а плавне досягнення максимальної концентрації через 2,5 год, тобто на піку постпрандіальної гіперглікемії, дозволяє уникнути ризику гіпоглікемічних станів між їдою. Слід пам'ятати необхідність поступового повільного титрування препарату. Починати добір Манінілу рекомендується з одноразового прийому 1,75 мг. Дозу збільшують не швидше ніж кожні 7-10 днів до досягнення необхідного терапевтичного ефекту. Не слід призначати препарат у дозі більше 14 мг на добу. Неодмінною умовою правильності підбору дози та профілактики розвитку гіпоглікемічних станів є суворе дотримання пацієнтом низькокалорійної (при ЦД 2 типу з ожирінням) або ізокалорійної (при нормальній масі тіла) дієти. Надмірна стимуляція секреції інсуліну при застосуванні глібенкламіду відзначається лише при переїданні, оскільки препарат підвищує чутливість β-клітин підшлункової залози до GIP та стимулює секрецію інсуліну відповідно до рівня глікемії. Правильнопідібрана доза Манінілу на тлі коректної дієтотерапії, навпаки, при тривалому застосуванні забезпечує нормалізацію рівня інсулінемії завдяки відновленню чутливості периферичних тканин до нього та усунення гіперглікемії.
Підготував В'ячеслав Килимчук
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ
Одна з найочікуваніших подій року зібрала українських офтальмологів та іноземних гостей. В рамках насиченої програми форуму було проведено зустрічі з провідними вітчизняними та зарубіжними експертами, лекції, майстер-класи, сателітні симпозіуми, засідання керівників та викладачів профільних кафедр вищих навчальних медичних закладів.