Застосування силодозину для лікування хворих на аденому передміхурової залози
Відповідно препарати з високою афінністю до ?
Фармакокінетика силодозину Силодозин є новим α-адреноблокатором, зареєстрованим для лікування пацієнтів з АПЖ у Японії (2006), США (2008) та Європі (2009) [2]. Важливою відмінністю силодозину від інших α-адреноблокаторів вважається уроселективність, оскільки препарат більш вибірковий по відношенню до α1А-адренорецепторів, ніж до α1В-адренорецепторів (більш ніж у 100 разів) та до α1D-адренорецепторів (більш ніж у 50 разів), у низці досліджень на тканинах тварин [3, 4].
Теоретично більш висока селективність силодозину до α1А-рецепторів повинна проявлятися меншою кількістю побічних ефектів з боку органів серцево-судинної системи при схожій (якщо не кращій) ефективності впливу на симптоми АПЖ порівняно з менш селективними α-адреноблокаторами. Дійсно, при пероральному прийомі силодозину собаками в дозуванні, що у 200 разів перевищує таку у людей, препарат не впливав на серцеву реполяризацію, мінімально знижуючи артеріальний тиск [5]. При призначенні силодозину добровольцям у дозі, що в 3 рази перевищує стандартне терапевтичне дозування (24 мг), J. Morganroth та співавт. не відзначали достовірної зміни частоти серцевих скорочень, пульсу чи довжини комплексу QRS при ЕКГ [6].
Силодозин призначається 1 раз на добу разом з їжею перорально у стандартному дозуванні (8 мг), що потребує корекції (зменшення) лише у хворих з помірною нирковою недостатністю. Після 7 днів терапії (8мг/добу) максимальна концентрація препарату в плазмі (Cmax) становить 87 нг/мл, середній час до досягнення Cmax – 2,5 год, кінцевий період напіввиведення – близько 11 год та середня площа під фармакокінетичною кривою – 433 нг/ч/мл. Абсолютна біодоступність препарату становить приблизно 32%.
Встановлено, що фармакокінетика силодозину достовірно не змінюється зі збільшенням віку чоловіків, включаючи пацієнтів віком від 85 років [7-9].
У щурів після внутрішньовенного введення силодозин значно довше зберігається в тканинах сім'явивідних проток і передміхурової залози, ніж в аорті, селезінці, серці, легенях, нирках або плазмі, що відображає його функціональну уроселективність [10]. Крім того, уповільнення фенілефриніндукованого підвищення внутрішньоуретрального тиску корелювало зі здатністю силодозину зв'язуватися з клітинами простати [11].
Клінічна ефективність та безпека силодозину Перше рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження з оцінки ефективності силодозину було проведено в Японії. У ньому брали участь пацієнти віком 50 років і більше із сумою балів за шкалою Міжнародної системи сумарної оцінки симптомів захворювань простати (IPSS) 8 і більше та індексом якості життя (QoL) 3 і більше. Чоловіки були рандомізовані на 3 групи: які приймали силодозин 4 мг 2 рази на добу (n = 176), тамсулозин 0,2 мг 1 раз на добу (n = 192) або плацебо (n = 89) протягом 12 тижнів. Після лікування виразність симптомів за шкалою IPSS зменшилася на 8,3, 6,8 та 5,3 бала відповідно. У групі силодозину відзначалося достовірне зниження суми балів IPSS вже з 1 тижня лікування порівняно з плацебо, а також з тамсулозином на 2-му тижні дослідження. У підгрупі пацієнтів з вираженою симптоматикою (IPSS > 20) силодозин такожвиявився ефективнішим, ніж плацебо (зниження на 12,4 та 8,7 балів). Частота негативних проявів, пов'язаних із лікуванням, склала у трьох групах 88,6, 82,3 та 71,6% відповідно. Найбільш частим побічним ефектом при прийомі силодозину була ретроградна еякуляція (22,3% порівняно з 1,6% групи тамсулозину). Разом з тим, лише 5 (2,9%) чоловіків припинили лікування внаслідок появи ретроградної еякуляції [12].
Раніше було встановлено, що ретроградна еякуляція найчастіше спостерігається при прийомі тамсулозину в порівнянні з іншими α-блокаторами, що пов'язували з його високою α1А-селективністю [13]. В останні роки з'явилася думка, що ретроградна еякуляція є швидше анеякуляцією, причому при прийомі ще більш уроселективного силодозину цей ефект виражений максимально [14]. У дослідженні на тваринах було продемонстровано, що тривалий прийом силодозину порушував функціонування рибонуклеїнової кислоти α1-рецепторів насіннєвих бульбашок, зумовлюючи цим еякуляторні порушення [15].
Відповідно до [16, 17], вираженість ретроградної еякуляції корелює з симптоматичним та уродинамічним поліпшенням у хворих на АПЖ, проте клінічна значимість такого взаємозв'язку залишається дискутабельною.
До цього часу в Європі не повідомлялося про синдром "райдужки, що коливається" у пацієнтів, які приймають силодозин і оперованих з приводу катаракти. Окремі спостереження розвитку даного побічного ефекту силодозину, властивого та іншим α-адреноблокаторам [18], мали місце в Японії та США, внаслідок чого чоловікам, які отримують терапію силодозином, рекомендується інформувати про це офтальмологів перед плановою операцією.
У дослідженні L. Marks та співавт. проведено оцінку ефективності та безпеки силодозину в дозі 8 мг у лікуванні.хворих на АПЖ за результатами двох рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень III фази. З 923 чоловіків (середній вік 65 років) 466 приймали силодозин 8 мг на добу та 457 - плацебо протягом 12 тижнів. Через 3-4 дні терапії у пацієнтів, які отримували силодозин, відзначалося достовірне покращення симптоматики захворювання за шкалою IPSS (-1,9, p