54. Мегалобластні анемії
Мегалобластні анемії (МА)– група анемій, основною причиною яких є дефіцит фолієвої кислоти та вітаміну В12 і пов'язане з цим порушення синтезу ДНК (при цьому страждають насамперед швидко оновлювані тканини – кровотворна та епітелій ШКТ).
Класифікація мегалобластних анемій:
А) В12-дефіцитна анемія
Б) Фолієводефітинна анемія
В) МА, обумовлена спадковим дефіцитом ферментів, що беруть участь у синтезі пуринових та піримідинових основ (дигідрофолієвої редуктази, формімінотрансферази та ін.)
Г) МА, що піддається лікуванню вітаміном В1 (вроджене аутосомно-рецисивне захворювання)
Д) МА, обумовлена дефіцитом вітаміну С (він бере участь у метаболізмі фолієвої кислоти)
Е) гостра мегалобластна хвороба (швидкий розвиток МА внаслідок дії різних причин – закису азоту, гемодіалізу, тривалого парентерального харчування та ін.)
Етіологія мегалобластних анемій:
1. Причини дефіциту вітаміну В12:
А) недостатнє надходження його з їжею
Б) порушення його всмоктування при нестачі внутрішнього фактора Касла (на рівні шлунка), ураженні дистальних відділів ileum, конкурентному поглинанні вітаміну В12 при дифілоботріозі, застосуванні деяких лікарських засобів (аміносаліцилова кислота, неоміцин)
2. Причини дефіциту фолієвої кислоти:
А) недостатнє надходження з їжею (особливо у алкоголіків, підлітків, немовлят)
Б) період підвищеної потреби у фолієвій кислоті (вагітність, грудний вік, злоякісні пухлини, гемолітична анемія, гемодіаліз)
В) порушення всмоктування (хвороби тонкого кишечника: целіакія, спру; застосування деяких ЛЗ: барбітурати, фенітоїн)
Г) порушення метаболізмуфолієвої кислоти (застосування інгібіторів дигідрофолатредуктази – метотрексату, триметоприму; алкоголь; недостатність дигідрофолатредуктази) та ін.
Патогенез мегалобластних анемій:
Фолієва (птероілглутамінова) кислота- джерело для людини - зелені овочі та фрукти, мінімальна потреба - 50 мкг/добу (при вагітності збільшується в кілька разів), резерв в організмі 5-20 мг (половина резерву міститься в печінці ); у їжі знаходиться у кон'югованій формі у вигляді поліглютамату; основна функція – перенесення метильної чи формальної групи від однієї речовини до іншої.
Метаболізм фолієвої кислоти: поліглютамат + γ-глютамілгідролаза в просвіті кишечника ® моноглютамат ® всмоктування в проксимальному відділі тонкої кишки ® потрапляння за допомогою переносника в клітину ® втрата метильної групи (за участю вітаміну В 12) на потреби клітини.
При дефіциті фолієвої кислоти порушується синтез ДНК у кровотворних клітинах через порушення синтезу пуринових та піримідинових основ.
Вітамін В12 (кобаламін)- джерело для людини - продукти тваринного походження (м'ясо, молоко, яєчні жовтки); мінімальна потреба – 2,5 мкг/добу, резерв в організмі: 2 мг у печінці + 2 мг в інших тканинах (тому дефіцит розвивається лише через 3-6 років після припинення надходження до організму);
Метаболізм кобаламіну: вивільнення кобаламіну з їжі в шлунку + шлунковий R-білок ® комплекс В12+R-білок надходить у ДПК ® з'єднання з внутрішнім фактором Касла (виробляється парієтальними клітинами шлунка) ® розщеплення утвореного комплексу в ентероцитах кінців здухвинної кишки ® зв'язок кобаламіну з транскобаламіном II (переносником) ® перенесення кров'ю до кісткового мозкута печінки.
Атрофія шлунка з порушенням утворення внутрішнього фактора Касла та розвитком МА –Хвороба Адісона-Бірмера(перніціозна анемія, у 60% при ній виявляють АТ до парієтальних клітин шлунка або до внутрішнього фактора Касла)
Клінічна картина В12-дефіцитної анемії:
А) ураження травної системи- найчастіше ранні ознаки захворювання:
– зниження або відсутність апетиту, відчуття тяжкості та повноти у надчеревній ділянці після їжі, відрижка з'їденою їжею та повітрям, біль та печіння у язиці, у ділянці ясен, губ, іноді в ділянці прямої кишки (через глосит, атрофічний гастрит та атрофію слизової) кишечника)
– запально-атрофічні зміни слизової порожнини рота та язика (слизова рота бліда, з ознаками афтозного стоматиту; гладка «лакована» мова з атрофованими сосочками, потріскана, з ділянками запалення яскраво-червоного кольору, іноді з виразками – глосит Hunter
– пальпаторно – неінтенсивний біль в епігастральній ділянці, іноді – гепатоспленомегалія
Б) ураження кровотворної системи- найчастіше провідні ознаки захворювання:
- загальноанемічний синдром (як при ЖДА)
- Шкіра бліда, часто з лимонно-жовтим відтінком (у зв'язку з гіпербілірубінемією через гемоліз), легка іктеричність склер
- Дещо одутле обличчя, часто - пастозність в області гомілок і стоп
– синдром міокардіодистрофії (тахікардія, екстрасистолія, невелике розширення меж серця вліво, приглушеність тонів серця, тихий систолічний шум в області верхівки)
В) ураження нервової системи – фунікулярний мієлоз– виникає при тяжкому та тривалому перебігу хвороби, характеризується ураженням задніх та бічних стовпів спинногомозку з демієлінізацією та дегенерацією нервових волокон у спинному мозку та спинномозкових нервах:
1) при переважному ураженні задніх стовпів:
- скарги на слабкість у ногах, особливо при підйомі сходами, при швидкій ходьбі, відчуття повзання мурашок по ногах, оніміння ніг; хворим здається, що вони не відчувають при ходьбі опори під ногами, що нога настає не на тверду землю, а на щось пухке, м'яке, як вата (хворі неодноразово «пробують землю ногою»)
- зниження сухожильних рефлексів, атрофія м'язів нижніх кінцівок
- Порушення функції тазових органів (нетримання сечі, нетримання калу)
2) при переважному ураженні бічних стовпів:
– нижній спастичний парапарез із різким підвищенням сухожильних рефлексів та тонусу м'язів нижніх кінцівок.
- Порушення функції тазових органів (затримка сечовипускання та дефекації)
Клінічна картина фолієводефіцитної анеміївідрізняється від В12-дефіцитної анемії відсутністю ураження травної та нервової системи.
Діагностика В12-дефіцитної анемії:
1. Лабораторні дослідження:
А) ОАК: гіперхромна (ЦП 1,1) макроцитарна анемія, анізоцитоз (різна величина еритроцитів, поряд з макроцитами є еритроцити нормальних розмірів), пойкілоцитоз (зміна форми еритроцитів);
Тільця Жоллі, кільця Кебота, базофільна пунктація (залишки ядра в мегалоцитах); лейкопенія, нейтропенія, еозинопенія, відносний лімфоцитоз, гіперсегментовані нейтрофіли (великі сегментоядерні нейтрофіли з полісегментованим ядром); помірна тромбоцитопенія
Б) мієлограма (пункцію необхідно робити до початку лікування!): Роздратування червоного кровотворного паростка, його гіперплазія; клітини червоного рядупереважають над клітинами білого ряду відношення лейкоцити/еритроцити 1:2 – 1:3 (при нормі 3:1-4:1); мегалобластний тип кровотворення (гіганська клітина з ексцентрично розташованим ядром без ядерців, ніжною хроматиновою мережею) з величезним переважанням у розпал хвороби базофільних мегалобластів («синій кістковий мозок»); зміна клітин мієлоїдного ряду; порушення дозрівання мегакаріоцитів
В) ВАК: ознаки гемолізу (некон'югована гіпербілірубінемія, помірне підвищення СЖ)
Г) тест Шеллінга – дозволяє оцінити всмоктування вітаміну В12 у кишечнику у присутності гастромукопротеїну або без нього та зробити висновок про патогенетичний варіант В12-дефіцитної анемії:
2) Шеллінг - II: повторюється тест Шеллінг-I з використанням гастромукопротеїну, міченого радіоактивним кобальтом; підвищення екскреції радіоактивного вітаміну В12 вказує на дефіцит гастромукопротеїну як основний механізм розвитку В12-дефіцитної анемії; якщо екскреція радіоактивного вітаміну В12 не збільшилася, причина розвитку МА – порушення всмоктування вітаміну
В12 у кишечнику.
2. Інструментальні дослідження: ФГДС з біопсією (атрофічні зміни слизової шлунково-кишкового тракту); дослідження шлункової секреції (різке зменшення кількості шлункового соку, ахілія) та ін.
Діагностика фолієводефіцитної МА:
А) ОАК – ті самі ознаки, як і за В12-дефицитной анемії
Б) мієлограма - ті самі ознаки, що і при В12-дефіцитної анемії; при забарвленні пунктату за Кассою (алізариновим червоним) мегалобласти забарвлюються лише при В12-дефіцитній анемії та не забарвлюються при фолієводефітиній анемії
В) ВАК: ознаки гемолізу (некон'югована гіпербілірубінемія, помірне підвищення СЖ)
Г) проба з гістидином - хворий приймає 15 г гістидину, післячого визначається екскреція із сечею формимінглутамінової кислоти за 8 годин після прийому гістидину; в нормі основна частина гістидину перетворюється за участю фолієвої кислоти на глутамінову кислоту, із сечею виводиться від 1 до 18 мг формимінглутамінової кислоти; при фолієводефіцитній анемії виділення формимінглутамінової кислоти значно збільшується (до 1500 мг)
При В12-дефіцитній анемії – препарати вітаміну В12 (ціанокобаламін, оксикобаламін) 400-500 мкг/добу внутрішньом'язово (30-40 ін'єкцій), потім – підтримуюча доза 500 мкг 1 раз на тиждень 3 місяці, потім 500 мкг 1 тижня ще 3 міс.
При фунікулярній мієлозі 1000 мкг на добу + кобамід (кофермент вітаміну) 500 мкг на добу внутрішньом'язово до зникнення ознак ураження спинного мозку.
При фолієводефіцитній анемії: фолієва кислота внутрішньо по 10-15 мг на добу до 6 тижнів.