62. Хвороби з нетрадиційним типом наслідування
В останні роки стало очевидним, що далеко не всі випадки спадкової патології у людини можна розглядати як результат менделюючих генних мутацій, хромосомних аномалій або мультифакторіальні захворювання (МФЗ).
В даний час описано чимало захворювань, які в сучасній класифікації спадкової патології людини поєднують в окрему групу: хвороби з нетрадиційним типом спадкування. Серед них розрізняють: хвороби імпринтингу, мітохондріальні хвороби, хвороби експансії тринуклеотидних повторів з явищем антиципації та ін.
Хвороби імпринтингу.Особливості успадкування та фенотипічного прояву при хворобах імпринтингу обумовлені явищемгеномного імпринтингу(ГІ) (імпринтінг від англ. imprinting - зйомка).
Явище геномного імпринтингу пов'язують із специфічними змінами хромосом чи його ділянок під час утворення чоловічих та жіночих гамет. Цим пояснюється диференційне маркування батьківських та материнських хромосом у нащадків.
Точні механізми диференціального маркування хромосом або їх ділянок у сперматогенезі або овогенезі поки що остаточно не з'ясовані. Однак, важлива роль, ймовірно, належить процесам специфічного метилювання цитозинових основ ДНК, що вимикає транскрипцію гена.
Імпринтовані ділянки в хромосомах певного батьківського походження (батьківських або материнських) вибірково репресуються у нащадка. У зв'язку з цим фенотипно проявляється лише інформація, отримана з іншого з батьків, тобто. має місце моноалельна експресія. Отже, фенотипічний прояв мутантного алелю залежить від того, з якою статевою клітиною (яйцеклітиною або сперматозоїдом) він був переданий нащадку.
Явищем ГІпояснюється, наприклад, вибіркова інактивація у ссавців батьківської Х-хромосоми у клітинах провізорних органів (див. гл. 7.5.4.). У клітинах самого зародка має місце рівноймовірна інактивація батьківської та материнської Х-хромосом (див. рис. 3.78).
Таким чином, наслідком ГІ (диференціального маркування у гаметогенезі батьків та подальшої виборчої інактивації у нащадків ділянок хромосом) є функціональна нерівноцінність у генотипі нащадка алелів різного батьківського походження.
Зв'язок етіології низки спадкових захворювань з феноменом ГІ можна простежити різних рівнях організації генетичного матеріалу.
На геномному рівні організації спадкового матеріалу доказом ролі ГІ у патології служить різний фенотипічний прояв триплоїдних станів при різному співвідношенні гаплоїдних наборів батьківського та материнського походження.
У діандричних триплоїдів (співвідношення числа гаплоїдних наборів батька та матері 2:1) та у дигенічних триплоїдів (співвідношення 1:2) патологічні відхилення у розвитку плаценти та власне зародкових тканин проявляються по-різному. Це свідчить про нерівноцінність функціонування гаплоїдних наборів батька та матері у тканинах зародка та плаценти (див. розд. 7.5.4 та 7.6.1).
Зв'язок феномена ГІ з патологією лише на рівні окремих хромосом можна простежити у разі однобатьківської дисомії (ОРД), коли він відбувається подвоєння хромосоми однієї з батьків при втрати гомологічної хромосоми іншого батька.
В основі виникнення ОРД лежить порушення процесів гаметогенезу. При нерозбіжності сестринських хроматид в анафазі II мейозу з'являються гамети, в галоїдному наборі яких є дві генетично ідентичні хромосоми (ізодісомія).
В разінерозбіжності гомологічних хромосом в анафазі I мейозу утворюються гамети, в гаплоїдному наборі яких є пара гомологічних, генетично неідентичних хромосом (гетеродисомія). В обох випадках гамети даного індивіда дисомні за однією з хромосом.
При заплідненні дисомних гамет нулісомними по тій же хромосомі подовими клітинами відбувається комплемеітація гамет, що призводить до виникнення нормального диплоїдного каріотипу зиготи. Однак у генотипі такої зиготи є подвійний набір генів даної хромосоми, що походять від одного, а не від обох батьків.
Іноді запліднення дисомних гамет нормальними статевими клітинами супроводжується корекцією трисомії внаслідок втрати надчисленої хромосоми. Якщо при цьому зберігаються дві хромосоми, що прийшли від одного з батьків, то спостерігається явище ОРД.
Нарешті, стан ОРД по окремих локусах хромосом може виникати в результаті соматичної рекомбінації - кросинговера між хроматидами гомологічних хромосом, що відбувається в соматичних клітинах (див. рис 3.73).
Коли хромосома не містить імпринтованих ділянок, при ОРД за цією хромосомою може не спостерігатися аномалій фенотипу. Винятком може бути прояв аутосомно-рецесивного захворювання як результат гомозиготизації за рецесивним алелем при ізодисомії.
Якщо хромосома містить імпринтовані ділянки, то при виникненні однобатьківської дисомії локалізовані в них алелі можуть бути експресовані, або інактивовані в залежності від батьківського походження ОРД. Це може спричинити виникнення патологічних відхилень у розвитку організму. Фенотипове прояв при ОРДмат і ОРДотц може бути подібним або прямо протилежним. Можливий летальний ефект на ранніхтерміни розвитку.
В даний час ефект імпринтингу встановлений досить точно для чотирьох хромосом людини 15, 11, 7, 14. Так в проксимальному відділі довгого плеча 15-ї хромосоми є район, схильний до імпринтингу. Мутації, пов'язані з мікроделеціями в цьому районі, призводять до розвитку у людини синдрому Прадера - Віллі, при якому у пацієнтів спостерігається розумова відсталість, м'язова гіпотонія, сильне ожиріння, гіпогонадизм, низьке зростання, акромікрія (непропорційно малі розміри дистальних відділів кінцівок). В даний час описано більше 30 випадків синдрому Прадера-Віллі, коли у пацієнтів визначається ОРДмат 15. Вважається, що ОРДмат 15 є причиною 20-25% всіх випадків цього синдрому. Більшість інших випадків захворювання пов'язані з делецією сегмента 15qll — ql3 батьківської хромосоми. Вказаний приклад свідчить про активну експресію відповідної ділянки 15-ї хромосоми виключно батьківського походження. У материнській хромосомі він метильований і репресований.
Делеція іншої ділянки, також розташованої в сегменті 15qll - ql3, але в 15-й хромосомі материнського походження, в 70% випадків призводить до розвитку синдрому Енгельмана (синдрому «щасливої ляльки»), що характеризується глибокою розумовою відсталістю з різкими судомними рухами і неадек . У 2% випадків цей синдром обумовлений ОРДотц15.
Зі сказаного вище випливає, що в проксимальному районі довгого плеча 15-ї хромосоми є прилеглі і протилежно імпринтовані локуси, що відповідають за виникнення фенотипно різних синдромів Прадера - Віллі та Енгельмана.
Таким чином, імпринтуватися можуть ділянки хромосом різного батьківського походження, що і визначаєнетрадиційне успадкування багатьох патологічних станів, обумовлених мутаціями локусів, схильних до імпринтингу.
Мітохондріальні хвороби.Починаючи з кінця 80-х років XX століття отримані переконливі докази зв'язку деяких видів спадкової патології у людини з мутаціями мітохондріальної ДНК (див. гл. 4.1) Залежно від типу мутацій мітохондріальні хвороби поділяють на 4 групи :
а)хвороби, викликані точковими мутаціями, що призводять до заміни консервативних амінокислот у власних білках мітохондрій.До них відносяться пігментний ретиніт і нейроофтальмопатія Лебера, при якій настає двостороння втрата зору. Виразність клінічних ознак у хворих на ці захворювання корелює з кількістю мутантної мтДНК, яка у різних хворих може варіювати від 5 до 100% усієї мтДНК;
б)хвороби, викликані мутаціями в генах т-РНК,що призводять до численних дегенеративних захворювань з різним ступенем тяжкості клінічних проявів, що корелює з кількістю мутантної мтДНК;
в)хвороби спричинені поділами та дуплікаціями ділянок мітохондріал'них генів.У людини описано тяжке захворювання молодого та середнього віку - відстрочена кардіопатія, при якій виявлені делеції мтДНК кардіоцитів. Захворювання має сімейний характер. У ряді випадків передбачається Х-зчеплене успадкування, що дозволяє думати про існування ядерного гена, мутація якого викликає поділ до 50% мтДНК кардіоцитів;
г)хвороби, спричинені зниженням числа копій мтДНК,що є наслідком певних мутацій. До цієї групи належать летальна інфантильна дихальна недостатність та синдром молочнокислого ацидозу, при яких кількість копій мтДНК знижується до 1-2% віднорми. Зниження вмісту мтДНК у клітинах різних органів призводить до розвитку міопатій, нефропатій, печінкової недостатності тощо. внаслідок ослаблення синтезу білків, що кодуються мтДНК.
Зміни у ДНК мітохондрій супроводжуються порушенням їх функцій, пов'язаних із клітинним диханням. Це визначає характер та ступінь тяжкості клінічних проявів мітохондріал'них хвороб.
Висунуто також гіпотезу у тому, що накопичення спонтанно виникаючих мутацій мтДНК є ланкою механізмів старіння та розвитку дегенеративних процесів в людини.
Хвороби експансії тринуклевідних повторів з явищем антиципації.Під генетичною антиципацією (або випередженням) розуміється більш ранній прояв і зростання тяжкості симптомів спадкового захворювання в наступних поколіннях родоводу. Антиципація реально проявляється за певних видів моногенної неврологічної патології, а також при деяких мультифакторіальних захворюваннях.
На початку 90-х років XX століття при дослідженні низки важких неврологічних захворювань було виявлено «динамічні» мутації з експансією (різким збільшенням кількості копій) тринуклеотидних повторів у індивідів у наступних родовідних поколіннях. Спадкові захворювання, що розвиваються в результаті таких мутацій, характеризуються чітко вираженим проявом антиципації.
Феномен експансії числа тринуклеотидних повторів був вперше виявлений при дослідженні синдрому Мартіна-Белла або синдрому фрагільної (ламкої) Х-хромосоми, основним фенотипічним проявом якого є розумова відсталість. Синдром ламкої Х-хромосоми характеризується досить широкою поширеністю у популяції (1:1000) та незвичайним характером спадкування. Лише у 80% чоловіків-носіїв мутантного локусу єклінічні та цитогенетичні ознаки захворювання. 20% носіїв як клінічно, і цитогенетично нормальні, але після передачі мутації всім дочкам вони можуть мати уражених онуків. Неекспресований мутантний ген у такому разі стає експресованим у наступних поколіннях.
Таким чином, мутантний ген при синдромі ламкої Х-хромосоми може існувати у двох формах, що відрізняються за своєю пенетрантністю. Одна - фенотипно не виявляється - премутація, яка при проходженні через жіночий мейоз перетворюється на іншу форму - повну мутацію. При такому незвичайному способі успадкування та фенотипного прояву мутантного гена, відмінному від класичного Х-зчепленого успадкування, виявляється феномен антиципації – більш тяжкий прояв захворювання у наступних поколіннях.
В основі клінічних проявів та цитологічної нестабільності в локусі, відповідальному за синдром ламання Х-хромосоми, лежить багаторазове збільшення повторів тринуклеотиду ЦГГ. У нормі число повторів коливається від 5 до 50. Премутація — форма, що не експресується, — характеризується збільшенням числа повторів до 50—200. Зростання числа повторів тринуклеотиду ЦГГ понад 200 призводить до клінічної маніфестації захворювання та цитогенетичного прояву ламкої Х-хромосоми. Як правило, у уражених осіб спостерігається також аномальне метилювання ДНК, що веде до репресування гена.
Цікаво, що перехід від стану премутації до повної мутації виникає під час передачі від матері, причому експансія ЦГГ-повторів значно вища при передачі від матері до сина, ніж від матері до дочки.
Антиципація, характерна для синдрому ламкої Х-хромосоми, пояснюється чітким зв'язком між числом тринуклеотидних повторів і тяжкістю клінічних проявів захворювання.цитологічною експресією ламкості Х-хромосоми
Таблиця 6.3.Деякі захворювання людини,
пов'язані з експансією тринуклеотидних повторів