Аміноглутетімід (Aminoglutethimidum)- опис речовини, інструкція, застосування, протипоказання та
Зміст
Структурна формула
українська назва
Латинська назва речовини Аміноглутетімід
Хімічна назва
Брутто-формула
Фармакологічна група речовини Аміноглутетімід
Нозологічна класифікація (МКХ-10)
Характеристика речовини Аміноглутетімід
Білий чи кремово-білий кристалічний порошок. Розчинний у воді, добре розчинний у більшості органічних розчинників; погано розчинний у етилацетаті; 0,1 зв. соляній кислоті та абсолютному спирті; легко розчинний в ацетоні та 100% оцтовій кислоті. Молекулярна вага 232,28.
Фармакологія
Пригнічує ферментативне перетворення холестерину на прегненолон та інгібує біосинтез корою надниркових залоз глюко- та мінералокортикоїдів, естрогенів та андрогенів. Блокує різні стадії утворення стероїдів: гідроксилювання бічних ланцюгів у 11, 18 і 21 вуглецевих атомів та гідроксилювання, необхідне для ароматизації андрогенів в естрогени (зв'язується з цитохромом P450). Зниження адреналової секреції кортизолу компенсаторно підвищує секрецію АКТГ гіпофізом (може бути пригнічена одночасним призначенням гідрокортизону); інгібує синтез тироксину щитовидною залозою та за принципом зворотного зв'язку збільшує секрецію тиреотропного гормону. Має протисудомну активність.
Дія (пригнічення функції кори надниркових залоз) проявляється через 3-5 днів. Відновлення нормальної базальної секреції надниркових залоз та реакції на стрес зазвичай відзначається протягом 72 годин після відміни комбінованої терапії аміноглутетимід/гідрокортизон; для відновлення функції кори надниркових залоз після тривалого лікування (наприклад 1 рік і більше) може знадобитися більш тривалий час.
У хворих із синдромом Іценка-Кушинга зменшує підвищений рівень кортизону в крові, і, відповідно, вираженість симптоматики. Редукує рівень естрогенів у крові та пригнічує їхній біосинтез у пухлинній тканині, сприяє регресії пухлинного процесу у жінок з гормонозалежними злоякісними пухлинами молочної залози в період менопаузи. Ефективний для терапії прогресуючих пухлин, у т.ч. при прогресуючій карциномі передміхурової залози, при розвитку метастазів у м'які тканини та кістки. Є відомості про можливість застосування у складі комплексної терапії гіпертонічної хвороби.
Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність
У дворічному дослідженні канцерогенності аміноглутетиміду, проведеному на щурах, при використанні доз 10–60 мг/кг/добу (приблизно 0,04–0,2 МРДЧ у перерахунку на мг/м 2 ), було виявлено статистично достовірну дозозалежну тенденцію розвитку доброякісних та зло новоутворень кори надниркових залоз та фолікулярних клітин щитовидної залози у тварин обох статей. Статистично значуще підвищення (0,05 рівень) частоти виникнення оваріальних тубулярних аденом спостерігалося при дозі 60 мг/кг/добу. Показано статистично значущу дозозалежну тенденцію появи папілом сечового міхура у самців.
Аміноглутетімід змінює фертильність у самок щурів: при дозах, еквівалентних 0,5-1,25 МРДЧ, виявлено зниження частоти імплантації заплідненої яйцеклітини. Значимість цих даних для людини невідома.
У дослідженнях на щурах показано, що аміноглутетимід у дозах, що в 3 рази перевищують МРДЧ, підвищує частоту фетальних смертей і має тератогенний ефект, включаючи помилковий гермафродитизм.
Аміноглутетімід проходить через плаценту. У ранніх дослідженняхсеред приблизно 5000 пацієнток було зафіксовано 2 випадки псевдогермафродитизму у грудних дівчаток, чиї матері одночасно приймали антиконвульсанти.
Після прийому внутрішньо швидко і повністю всмоктується, біодоступність – 92-98%. Тmax у середньому - 1,5 год. Зв'язування з білками плазми - 21-25%; концентрація в клітинах крові — в 1,4–1,7 разів вища за плазмову. У діапазоні доз 125–1000 мг величина рівноважної концентрації у крові пропорційна дозі; при дозах 500 та 1000 мг на добу, щодня протягом 3 місяців величини рівноважної концентрації становлять 4,5 та 9,5 мкг/мл відповідно. Метаболізується в печінці (окислення та ацетилювання ароматичної аміногрупи) до неактивних або малоактивних метаболітів, основний метаболіт – N-ацетиламіноглутетімід; у деяких хворих можлива генетична зміна швидкості ацетилювання. Об'єм розподілу - 76 л. T1/2 після прийому одноразової дози - 12,5 год; після тривалого прийому (2-32 тижні) - знижується до 7 год, т.к. аміноглутетімід є індуктором мікросомальних ферментів системи цитохрому Р450 печінки, що призводить до збільшення швидкості власного метаболізму. Виводиться нирками (34-54% - у незміненому вигляді протягом 48 годин) та з жовчю (3-7%). Видаляється при гемодіалізі.
Застосування речовини Аміноглутетімід
Гіперкортицизм: синдром Іценка-Кушинга, зумовлений пухлинами (аденома та карцинома кори надниркових залоз, у т.ч. у до- та післяопераційному періоді, неоперабельні кортикостероми), гіперплазією кори надниркових залоз, ектопічною продукцією АКТГ. рак грудної залози (у чоловіків після кастрації); прогресуючий рак молочної залози (у жінок у постменопаузі, після оваріектомії); естрогензалежні пухлини. Метастазуючий рак передміхурової залози (паліативне лікування). Гіперальдостеронізм.
Протипоказання
Гіперчутливість, зокрема. до глутетиміду; порфірія, печінкова недостатність.
Обмеження до застосування
Гострі інфекційні захворювання вірусної, грибкової чи бактеріальної природи, зокрема. вітряна віспа в даний час або нещодавно перенесена (включаючи недавній контакт з хворим), герпес, що оперізує (ризик важкого генералізованого захворювання); гіпотиреоз, ниркова недостатність, дитячий вік (ефективність та безпека застосування не встановлені).
Застосування при вагітності та годуванні груддю
У період вагітності при необхідності застосування аміноглутетиміду за життєвими показаннями або у разі тяжких захворювань, коли інші ЛЗ не можуть бути використані, слід ретельно зіставляти ризик та користь.
Категорія дії на плід за FDA -D.
Невідомо, чи проникає аміноглутетімід у грудне молоко. Проблем у людини не зареєстровано, проте на час прийому аміноглутетиміду рекомендується припинити вигодовування груддю.
Побічні дії речовини Аміноглутетімід
З боку нервової системи та органів чуття:млявість, сонливість, інсомнія, депресія, неадекватна реакція на зовнішні подразники, сплутаність свідомості, атаксія, головний біль, запаморочення.
З боку серцево-судинної системи та крові (кровотворення, гемостаз): до колапсу), тахікардія.
З боку ендокринної системи:гіпофункція кори надниркових залоз аж до надниркової недостатності; гіпотиреоз, маскулінізація та гірсутизм (у жінок), передчасний статевий розвиток (уюнаків); гіпоглікемія.
З боку органів ШКТ:нудота, блювання, діарея або запор, анорексія, порушення функціональних печінкових тестів, у т.ч. підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази; холестатичний гепатит, жовтяниця.
Алергічні реакції:висипання, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла; алергічні, у т.ч. анафілактоїдні реакції - свербіж, кропив'янка, набряк Квінке, алергічний альвеоліт, що супроводжується еозинофільними легеневими інфільтратами та ін.
Інші:порушення функції нирок, гіпонатріємія, гіперкаліємія, гіперхолестеринемія, лихоманка, підвищене потовиділення, міалгія.
Взаємодія
Снодійні, транквілізатори, трициклічні антидепресанти, алкоголь посилюють чи змінюють симптоми гострого передозування. Діуретики посилюють гіпонатріємію. Аміноглутетимід стимулює (внаслідок активації ферментів печінки) біотрансформацію пероральних антикоагулянтів (необхідне моніторування ПВ для коригування дози), дексаметазону, преднізону, преднізолону, дигітоксину, теофіліну, медроксипрогестерону, пероральних гіпоглікемічних засобів (похідних сульфідоклітин); при необхідності призначення глюкокортикоїдів хворому, який отримує аміноглутетімід, рекомендується використовувати гідрокортизон. Аміноглутетімід може інгібувати реакцію надниркових залоз на АКТГ (можливе зниження терапевтичного ефекту АКТГ).
Передозування
Симптоми:прояви зниженої продукції кортикостероїдів, у т.ч. пригнічення дихання, гіпервентиляція з наступною гіповентиляцією, гіпотензія, гіповолемічний шок, сонливість, летаргія, атаксія, запаморочення, відчуття втоми, м'язова слабкість, коматозний стан, нудота, блювання; втратанатрію та води, гіпонатріємія, гіпохлоремія, гіперкаліємія, гіпоглікемія.
Лікування:промивання шлунка, при пригніченні дихання - оксигенотерапія, ШВЛ, при гіповолемії та гіпотензії - регідратація (500 мл плазми, крові, плазмозамінників), потім - внутрішньовенний адреналін 10 мг в 500 мл ізотонічного розчину натрію , при розвитку симптомів дефіциту глюкокортикоїдів - внутрішньовенна інфузія гідрокортизону (100 мг гідрокортизону натрію сукцинату в 500 мл ізотонічного розчину натрію хлориду) і 50 мл 40% розчину глюкози протягом 3 год, потім - в/ забезпечення можливості самостійного прийому гідрокортизону усередину. Ефективними є гемоперфузія або діаліз (при тяжкій інтоксикації).
Шляхи введення
всередину,під час їжі.
Запобіжні заходи речовини Аміноглутетімід
Підбір дози рекомендується проводити у стаціонарних умовах.
Слід пам'ятати, що аміноглутетимід може пригнічувати продукцію альдостерону корою надниркових залоз та спричиняти ортостатичну або постійну гіпотензію. У зв'язку з цим у всіх пацієнтів при лікуванні через відповідні часові інтервали необхідно проводити моніторинг АТ. У період лікування постійно контролюють функціональний стан кори надниркових залоз, щитовидної залози та кожні 2 тижні, особливо в перші 2-3 місяці - клітинний склад периферичної крові.
При наднирковій гіпофункції, що виникає в період лікування або в умовах стресових ситуацій (хірургічне втручання, травма, гостре захворювання та ін.), додатково призначають глюкокортикоїди (гідрокортизон). При розвитку порушень кровотворення та за підозри на розвиток алергічного альвеоліту терапію скасовують. Поява шкірного висипу, особливо на початку лікування, вимагає його тимчасового припинення.
Хворих попереджають про необхідність під час курсу утримуватись від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій, виключити вживання алкогольних напоїв (алкоголь може потенціювати ефект аміноглутетиміду), відмовитись від використання гормональних протизаплідних засобів.