Антикоагулянтна терапія в кардіології проблеми та складні ситуації - Consilium Medicum №05 2008 -
Визнання атеротромбозу основою патогенезу більшості серцево-судинних захворювань, успіхи у вивченні молекулярних механізмів тромбоутворення вплинули на розвиток антитромботичної терапії та сприяли появі нових препаратів. Сучасні антитромботичні препарати впливають на процес згортання крові, пригнічуючи функцію тромбоцитів і пригнічуючи каскад коагуляції, а також здатні руйнувати тромби, що сформувалися, і відновлювати прохідність артерій. Фізіологічна роль тромбоутворення полягає в закритті локальних дефектів цілісності тканин, тому створення системної гіпокоагуляції при використанні будь-якого антитромботичного препарату може супроводжуватися геморагічні ускладнення, особливо у пацієнтів з наявністю потенційних джерел кровотеч. З точки зору медицини доказів, сучасна антитромботична терапія при низці клінічних ситуацій повинна складатися з комбінації кількох антитромботичних препаратів, що підвищує небезпеку кровотеч. Метою цієї статті є аналіз існуючих рекомендацій, нових тенденцій та проблем антикоагулянтної терапії. До антикоагулянтів відносять препарати, що пригнічують каскад коагуляції, що зрештою призводить до зменшення освіти або інактивації ключового ферменту згортання крові – тромбіну. В останні роки для позначення антикоагулянтів використовується також термін «антитромбіни» (рис. 1), що відображає кінцеву мету їхньої дії та розуміння ключової ролі тромбіну не тільки у фібриноутворенні, а й у регуляції інших реакцій. Тромбін є багатофункціональним ферментом і, крім перетворення фібриногену на фібрин, найпотужнішим індукторомагрегації тромбоцитів, посилює сигнал, що стимулює власне утворення, а при взаємодії з рецепторами на «здоровому» ендотелії активує систему згортання. Тромбін також бере участь у процесах загоєння тканин та здатний регулювати систему фібринолізу. Ін'єкційні форми антитромбінів представлені нефракціонованим гепарином (НФГ), низькомолекулярними гепаринами (НМГ), пентасахаридами та бівалірудином. Для здійснення антикоагулянтної функції гепаринам та пентасахаридам необхідний кофактор – антитромбін III, тому їх ще називають непрямими інгібіторами тромбіну. Бівалірудин є прямим інгібіторам тромбіну, оскільки безпосередньо пригнічує тромбін, блокуючи його активний центр. Антагоністи вітаміну К (АВК), традиційно звані в нашій країні непрямими антикоагулянтами, пригнічуючи утворення в печінці чотирьох вітамін К-залежних білків, зрештою також зменшують тромбіноутворення. Ці препарати на сьогоднішній день є єдиними таблетованими антикоагулянтами, які продемонстрували свою ефективність з точки зору доказів медицини. Ефективність ін'єкційних форм антикоагулянтів доведена при всіх формах гострого коронарного синдрому (ГКС) та венозних тромбозах. Гепарини та бівалірудин необхідні також при проведенні коронароангіографії (КАГ) та черезшкірних коронарних втручань (ЧКВ), а також для антикоагулянтної підтримки при кардіоверсії у хворих на миготливу аритмію (МА). Ефективність антагоністів вітаміну К показана при тривалому лікуванні хворих, які пережили епізод тромбозу глибоких вен та/або тромбоемболії легеневої артерії, а також для профілактики інсульту та системних емболій при МА та у пацієнтів зі штучними клапанами серця. При непереносимості аспірину варфарин може бутирекомендований як альтернативний антитромботичний препарат для профілактики серцево-судинних захворювань. В даний час немає сумнівів у необхідності призначення антитромбінів хворим на ГКС без підйому ST на ЕКГ: НФГ, еноксапарин, а також фондапаринукс та бівалірудин рекомендовані експертами для лікування хворих з ГКС без підйому ST на ЕКГ. Як згадувалося, основною проблемою, з якою стикається лікар при призначенні антикоагулянтів, є геморагічні ускладнення. Клінічні дослідження останніх років щодо вивчення ефективності різних антикоагулянтів та дані міжнародних регістрів, що включали хворих на ГКС, переконливо продемонстрували, що геморагічні ускладнення антикоагулянтної терапії негативно позначаються на результатах ГКС. На основі багатофакторного аналізу сформульовані фактори ризику «великих» геморагій (рис. 2), які слід враховувати при визначенні ступеня ризику пацієнта та виборі антикоагулянтного препарату. У 2007 р. у рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (ЄОК) вперше зазначено, що при виборі антикоагулянту для лікування пацієнтів з ГКС слід враховувати ризик кровотеч. Ризик кровотеч зростає зі збільшенням доз та тривалості лікування, при комбінуванні кількох антитромботичних препаратів, зміні антикоагулянтів, у хворих похилого віку, при порушенні функції нирок, малій масі тіла, у хворих жіночої статі, при зниженому рівні гемоглобіну та інвазивних втручаннях. У хворих з високим ризиком кровотеч слід віддавати перевагу препаратам, які мають мінімальний ризик геморагічних ускладнень. Експерти ЄОК вважають, що серйозні кровотечі потребують припинення лікування навіть за умови адекватно контрольованого гемостазу. Малі кровотечі здебільшоговипадків не вимагають припинення лікування антикоагулянтами. Відомо, що переливання крові погіршує результати ГКС, тому питання його призначення розглядається індивідуально. Експерти ЕОК рекомендують уникати переливання крові у хворих зі стабільними показниками гемодинаміки за умови, що значення гематокриту перевищують 25%, а гемоглобіну – 8 г/л.
В останні роки було показано, що важливим фактором, що має відношення до геморагічних ускладнень антикоагулянтної терапії є порушення функції нирок. Результати рандомізованих контрольованих досліджень з антикоагулянтами вказують, що до 23% хворих на ОКС, включених у дослідження, мали суттєві порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв). За даними міжнародних регістрів GRACE та CRUSADE, частка хворих на ОКС з кліренсом креатиніну 60 мл/хв і менше ще більша і становить 36–44%. Аналіз результатів хворих на ГКС, включених до регістру GRACE, в залежності від функції нирок показав, що частота смерті та серйозних кровотеч знаходиться у прямій залежності від зниження функції нирок (рис. 3) і найбільшою мірою виражена у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв. Інформація про кліренс креатиніну важлива не лише з позиції оцінки прогнозу хворого на ГКС, але й для вибору оптимального антикоагулянту. НМГ та фондапаринукс виводяться з організму нирками, тому у хворих з нирковою недостатністю при використанні цих антикоагулянтів ризик кровотеч підвищується. Дослідження OASIS-5, метою якого було порівняння фондапаринукса та еноксапарину у хворих з ГКС без підйому ST, ще раз продемонструвало залежність між частотою кровотеч у період лікування антикоагулянтами та смертністю за 30 днів спостереження. Фондапаринукс мав переваги перед еноксапарином щодочастоти кровотеч, що надалі позначилося на частоті несприятливих наслідків. Цікаві результати дослідження Fox та співавт. (2007 р.), які порівняли різницю у частоті кровотеч та смерті в групах еноксапарину та фондапаринуксу залежно від величини кліренсу креатиніну. Аналіз були піддані 19 979 хворих ГКС, включених в дослідження OASIS-5, з відомою швидкістю клубочкової фільтрації (СКФ). Виявилося, що тільки 25% включених хворих з ГКС мали нормальну ШКФ (86 мл/хв/1,73 м2), а у 50% хворих ШКФ