Антиретровірусні препарати для лікування ВІЛ-інфекції

Декілька нових антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції було впроваджено в практику протягом останніх 5 років. Зокрема, впровадження інгібіторів ВІЛ – протеази, а також ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази значно збагатили терапевтичні модальності та дозволили ефективно проводити комбінаційну анти-ВІЛ-терапію. В даний час для лікування застосовуються 6 аналогів нуклеозидів, три нуклеозидних інгібітору зворотної транскриптази та 6 інгібіторів протеази.

Нуклеозидні інгібітори зворотної траскриптази (НДПТ)

Першим препаратом, схваленим для застосування при ВІЛ-інфекції, був зидовудін (АЗТ, ЗДВ), потужний інгібітор зворотної транскриптази. З того часу було схвалено ще 5 препаратів цього класу для лікування ВІЛ-інфекції: зальцитабін (ddC), диданозин (ddl), ставудин (d4T), ламівудін (ЗТС) та абакавір (ABC). ABC - останній НДПТ із синергетичним ефектом in vitro по відношенню до інших НДПТ.

Є лікарські форми, що включають АЗТ та ЗТС (комбівір) та АЗТ, ЗТС разом з ABC (тризивір). Вони дозволяють проводити потрійну противірусну терапію, приймаючи щодня лише 2 таблетки.

Основними побічними діями цієї групи антиретровірусних препаратів є токсичність для кісткового мозку, периферична невропатія та панкреатит. Крім того, ABC має як основний побічний ефект фатальний синдром гіперчутливості з лихоманкою, висипом, нудотою, нездужанням, почуттям втоми та респіраторними симптомами. Цей синдром спостерігається у 5% одержують лікування пацієнтів зазвичай між 1-м і 4-м тижнями лікування. Пацієнти, у яких розвиваються симптоми та ознаки синдрому гіперчутливості, повинні припинити прийом ABC, як тільки виникає підозра на цей синдром. У таких випадках лікування ззастосуванням ABC не відновлюють. При виникненні токсичності інших НДПЗ дози слід зменшити або припинити прийом препарату, доки симптоми не стануть переносимими або не вирішуються. Рідкісна, але потенційно загрозлива для життя токсичність при застосуванні всіх НДПТ - ацидоз молочної кислоти зі стеатозом печінки.

Більшість НДПТ, зокрема АЗТ та d4T, проникають у ЦНС при концентраціях у цереброспінальній рідині від 10 до 100% від одночасних рівнів у плазмі. Загалом група НДПТ-препаратів відносно добре переноситься і є стрижнем будь-якої антиретровірусної комбінаційної терапії.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІОТ)

Зворотна транскриптаза може блокуватись речовинами, які не є аналогами нуклеозидів. Невірапін, делавірдін та ефавіренц належать до цього класу антиретровірусних препаратів. Комбінація невірапіну та НДПТ покращує сурогатні маркери ВІЛ-інфекції та рекомендована для клінічного застосування. Основна побічна реакція, що асоціюється з прийомом ННІОТ, - висипання, які виникають у 20-40% пацієнтів переважно у перші 4 тижні після початку лікування. У деяких пацієнтів можуть виникнути серйозні реакції непереносимості, включаючи розвиток синдрому Стівенса-Джонсона, якщо не припинити прийом препарату. Крім того, основні побічні дії ефавіренца - це симптоми з боку ЦНС, включаючи запаморочення, сонливість, аномальні сновидіння, порушення концентрації та ін. Ці симптоми зазвичай спонтанно вирішуються протягом 2-4 тижнів.

Біологічна засвоюваність невірапіну хороша (93%), а концентрації в цереброспінальній рідині досягають 45%. Виникає проблема розвитку резистентності до застосування ННДПТ, а перехресна резистентність має місце у всіх ННДПТ. Перехресні взаємодії зіншими препаратами мають бути ретельно вивчені. Отже, ННІОТ є класом антиретровірусних препаратів, які займають особливе місце в початкових комбінаціях антиретровірусних засобів як альтернативу інгібіторів протеази з порівнянним антивірусним потенціалом.

Інгібітори протеази (ІП)

Блокування протеази, що виробляється вірусом (ВІЛ-протеази) - це ще одна можливість терапевтичного впливу. Було показано ефективність лікування ВІЛ-інфекції кількома відповідними препаратами. Саквінавір був першим інгібітором ВІЛ-протеази, схваленим для лікування, незабаром до нього приєдналися ритонавір та індинавір. Три наступні ІП, включаючи нелфінавір, ампренавір та лопінавір + ритонавір, збагатили арсенал ІП та вибір варіантів лікування. Застосування лапінавіру з ритонавіром в одній фіксованій лікарській формі (Калетра) є новою концепцією, яка відображає поширену практику застосування ритонавіру для підвищення плазмових концентрацій інших ІП ("бустерний ефект"). Крім того, такі подвійні комбінації ІП часто призводять до більш зручних схем застосування в сенсі кількості таблеток, часу їх застосування та відсутності обмежень у раціоні харчування.

Індинавір асоціюється з нефролітіазом, що може призвести до деяких пацієнтів до атрофії нирок. Ритонавір може викликати шлунково-кишкову непереносимість, а також периферичну невропатію, зокрема періоральну парестезію як основні побічні дії, що призводить до незгоди з режимом лікування у деяких пацієнтів. Саквінавір як монопрепарат має низьку біологічну засвоюваність, що може обмежити його ефективність, тому він використовується, як правило, у комбінації з ритонавіром. Незабаром після введення режимів лікування із застосуванням ІПз'явилися повідомлення про розвиток цукрового діабету та гіперглікемії, а також порушень у балансі жирів та гіперліпідемії. Ці явища зараз відомі під терміном "синдром ліподистрофії". Синдром ліподистрофії тісно асоційований із застосуванням ІП.

Симптоми синдрому ліподистрофії:

  • Периферична кахексія
  • Гіпертригліцеридемія
  • Відкладення жиру у внутрішніх органах
  • Відкладення жиру в задній шийній області ("бичачий загривок")
  • Збільшення молочних залоз
  • Схуднення обличчя
  • Ліпоми
  • Худі кінцівки з венами, що виступають

Повідомлялося про розвиток стійкості до ліків, включаючи перехресну стійкість до інших ІП, що може обмежити застосування цих препаратів. Тому ІП повинні застосовуватися лише у комбінації з іншими групами антиретровірусних препаратів. Крім того, список взаємодій між ІП та іншими групами ліків є досить довгим. Ритонавір, зокрема, взаємодіє з більш ніж 200 різними ліками. Всі інші ліки, які приймають пацієнт, повинні ретельно контролюватись лікарем при призначенні ІП. Інгібітори протеази дуже ефективні в сенсі тривалого пригнічення вірусного навантаження при ВІЛ-інфекції, але їхнє застосування викликає довгострокові побічні дії, які можуть мати фатальні наслідки.

Синдром ліподистрофії

За редакцією А.Д. Кацамбаса, Т.М. Лотті