Артеріальна гіпертензія та ішемічна хвороба серця фармакотерапія з позиційною патогенетикою
Чл.-кор. РАМН, професор В.І. Маколкін ММА імені І.М. Сєченова
Старі клініцисти давно відзначили, що в одного і того ж пацієнта одночасно можуть спостерігатися два захворювання – артеріальна гіпертензія (АГ) та ішемічна хвороба серця (ІХС). Між ними існує як прямий, і непрямий причинний зв'язок. З одного боку, АГ безпосередньо сприяє прогресу атеросклеротичного ураження коронарних артерій, з іншого – несприятливий вплив АГ опосередковується через розвиток гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ). Така ситуація добре ілюструється словами А.Л. М'ясникова: «. у загальнобіологічному, епідеміологічному, етіологічному відносинах обидві форми (гіпертонічна хвороба та атеросклероз) настільки близькі один одному, що створюється переконання в їхній близькості, якщо не єдності» [1]. Зв'язок АГ та ІХС дуже чітко ілюструється результатами багатоцентрового дослідженняSyst–Eur[2], в якому продемонстровано чітке зниження частоти виникнення фатального та нефатального гострого інфаркту міокарда (ГІМ) на фоні зниження АТ. В іншій роботі [3] аналіз дев'яти проспективних досліджень показаввідносне зростання ІХС в залежності від збільшення діастолічного АТ.
Звісно, виникає питання – що ж поєднує АГ та ІХС? Згідно з сучасними уявленнями, таким моментом є дисфункція ендотелію (ЕД). Ще Вірчов в середині XIX століття говорив про значення поразки інтими у розвитку артеріолоcклерозу, це положення в 1903 р. повторив Jores, а Thoma звернув увагу на потовщення середньої оболонки артерій при атеросклерозі (за збереження зовнішнього діаметра судини). Фактично, висловлювання видатнихпатологів минулого звертають увагу на зміни судин при АГ, що в даний час інтерпретується як ЕД, а також як «ремоделювання артерій» у хворих, які мають АГ.
Відповідно до сучасних поглядів порушення співвідношення пресорних, проліферативних і антидіуретичних систем, з одного боку, і вазодилатирующих, діуретичних, антипроліферативних систем, з іншого, зумовлює розвиток та порушення функції ендотелію (так звану ендотеліальну дисфункцію – ЕД).
До цих процесів можна віднести:
- зростання (проліферацію та гіпертрофію) гладком'язових клітин судинної стінки;
- Міграцію гладком'язових клітин у вогнище атеросклеротичного ураження;
- Утворення супероксидного радикала;
– активацію молекул адгезії та медіаторів запалення;
- Вплив АТ-II на тромбоцити;
- Стимуляцію вироблення інгібітора активатора плазміногену (ІАП).
Підвищення активації плазмової, і особливо тканинної ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), можна виявити вже на ранніх стадіях як артеріальної гіпертензії, так і атеросклеротичного процесу. РААС, по суті, відіграє винятково важливу роль у наступному ланцюзі подій: «пошкоджуючі» фактори. ? що зачіпають «органи-мішені». Природно, що у впливі на цей патологічний ланцюг можуть мати істотне значення інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ). Насправді, ці препарати мають широкий спектр дії, потенційно корисний при порушеннях нейрогормональної регуляції не тільки при АГ та ІХС, але також і при хронічній серцевійнедостатності (ХСН). За сучасними уявленнями іАПФ викликають не тільки зниження тканинного та плазмового АТ-II, але також знижують активність симпатико-адреналової системи (САС) та збільшують продукцію брадикініну [7]. Зниження деградації брадикініну обумовлює вазодилататорний ефект, підвищення продукції оксиду азоту, простацикліну, тканинного активатора плазміногену. Оксид азоту, крім потужної вазодилатації, попереджає агрегацію тромбоцитів та активацію ряду клітин (особливо моноцитів, здатних трансформуватися в ліпідмісткі макрофаги), а також гальмує проліферацію гладком'язових клітин – невід'ємні компоненти атеросклеротичного ураження артерій. Передбачається, що ушкодження ендотелію насамперед впливає продукцію ендотеліальної синтетази, відповідальної синтез оксиду азоту [8].
При АГ та АПФ (на органному рівні) насамперед впливають на вираженість ГЛШ, яка є, як відомо, незалежним предиктором несприятливих серцево-судинних ускладнень.
- Зниження АТ (провідне до зниження внутрішньосудинного тиску);
- Зменшення ростового впливу АТ-II на різні структури міокарда;
- Зниження адренергічної стимуляції, обумовленої АТ-II;
- Зниження рівня ендотеліну-1;
- Збільшення продукції брадикініну.
Так, за даними спостереження за 1893 р. хворими на АГ протягом 6 років було показано, що збільшення товщини задньої стінки лівого шлуночка всього на 1 мм збільшує ризик смертельних ускладнень у 7 разів. Застосування іАПФ різко змінювало цю ситуацію [9]. Так, за результатами дослідження [10] 12-тижневе застосуваннялізиноприлудостовірно знижувало товщину задньої стінки та міжшлуночкової перегородки лівого шлуночка. В іншому дослідженні [11] трирічне застосування лізиноприлу такождостовірно зменшувало індекс маси міокарда лівого шлуночка, причому ці зрушення були статистично достовірні після року лікування. Застосування лізиноприлу нормалізує також концентрацію маркерів фіброзу у хворих на АГ [12], а 6-місячне лікування хворих на АГ за допомогою лізиноприлу показало, що відбувається нормалізація об'ємної фракції колагену та концентрації гідроксипроліну в міокарді [13]. У цьому ж дослідженні показано сприятливий вплив лізиноприлу на показники діастолічної функції серця та діаметр кардіоміоцитів.
Впливу іАПФ на прояви ІХС присвячено досить велику кількість досліджень. Насамперед слід сказати, що широта різноманітного механізму дії іАПФ дозволяє з успіхом використовувати ці препарати при різних формах ІХС.Механізм антиішемічної дії таАПФможе бути зведений до наступних положень:
– Нормалізація функції ендотелію та посилення ендотелій – залежної коронарної вазодилатації.
- Новоутворення капілярів у міокарді.
– Стимуляція вивільнення оксиду азоту та простацикліну.
- Цитопротективний ефект, що опосередковується брадикініном через В2-рецептори.
- Зменшення потреби міокарда в О2 внаслідок зворотного розвитку гіпертрофії міокарда лівого шлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію.
- Гальмування агрегації тромбоцитів та посилення фібринолітичної активності крові.
Ці механізми, безперечно, мають важливе значення в результатах досліджень, що свідчать про значущість іАПФ при різних формах ІХС.
В іншій групі досліджень іАПФ призначався в межах перших 24 годин після початку ГІМ. У дослідженніGISSI–3[17] лізиноприл, що призначається в перші години хвороби (19394 хворих) у дозі 5 мг/добу (потім доза збільшувалася до 10 мг, прицьому лікування тривало 6 тижнів), що призводив до достовірного зниження смертності на 11%; аналіз стану хворих старше 70 років через 6 місяців. показав зниження на 95% комбінованої точки (смертність, дисфункція лівого шлуночка, серцева недостатність). В іншому дослідженні -SMILE[18] зофеноприл призначався 1556 хворим на ГІМ також в межах 24 годин від початку хвороби в початковій дозі 7,5 мг (подальше підвищення - до 30 мг/добу) , лікування тривало також 6 тижнів Через рік відзначено зниження смертності на 29%.
Особливо цікавими видаються дослідження, в яких іАПФ призначався з профілактичною метою хворим, які мають високий ризик серцево-судинних захворювань. У найбільш переконливому дослідженніНОРЕ[19] хворі з високим ризиком захворювань серцево-судинної системи приймали раміприл протягом 4,5 років. Результати були вражаючими: ризик розвитку ГІМ, інсультів та серцево-судинної смерті знижувався на 22% із високим ступенем достовірності, загальна смертність також знизилася на 16%.
ДослідженняEUROPA, що закінчилося в 2003 р., показало, що призначення периндоприлу в дозі 8 мг/добу. пацієнтам зі стабільною формою ІХС призводило до зниження первинної кінцевої точки (серцево-судинна смерть + нефатальний інфаркт міокарда + реваскуляризація міокарда) на 20%, ймовірність розвитку фатального та нефатального ГІМ знизилася на 24% [20]. У вітчизняних дослідженнях було показано, що призначення еналаприлу або лізиноприлу достовірно знижувало частоту ангінозних нападів (клінічно маніфестних та виявляли тільки при Холтерівському моніторуванні) [21,22].
Таким чином, подібність патогенезу ІХС та АГ дозволяє підходити до їх лікування з подібних позицій.
1. М'ясников А.Л. «Гіпертонічнахвороба та атеросклероз», М., Медицина, 1965.
2. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial investigators. Randomised double–blind comparison of placebo and activita treatment for oldder perients with isolated systolic hypertension. Lancet, 1997,350,757-764.
3. MacMahon S., Rodberg A. Діяльність антиhypertensive treatment on vascular disease: reappraisl of the evidence in 1994. J.Vasc.Med.Biol., 1993, 4, 265-271.
4. Волкова Г. Вплив гіпертонії в розвитку експериментального атеросклерозу. У кн. Атеросклероз. М., Медицина, 1953, с.53-63.
5. Анічков Н.. Значення експериментальних досліджень розуміння патогенезу атеросклерозу. У кн. Атеросклероз та коронарна недостатність.М., МедицинаЮ 1956, с.3-18.
6. Смоленський В.С. Вплив гіпертонії в розвитку експериментального атеросклерозу. У кн. Атеросклероз. М., Медицина, 1953, с.63-68.
7. Resink TJ, Hahn A.W., Scott-Burden T, et al. Включається endotelin mRNA expression and peptide secretion в культивовані людські космічні сверблячі м'язи. Bioch. Biophys. Commun. 1990; 168 (3): 1303-10.
8. Gomma A., Henderson J., Purcell H., Fox K. Clinical application of ACE inhibitors in coronary artery disease. Brit.J.Card. 2002;9:158–162/
9. Сооper M.S. Am.J.Cardiol. 1990.
10. Eichstaedt H.W., Metens D.S., Danne. Perfusion, 1994; 7:426–429.
11. Rizzoni D. J. Hypertension, 1997.
12. Laviades C., Mayor G., Dies J., Am.J. Card. 1994; 7(1): 52–58.
13. Brilla C.G., Funck R.C., Rupp H. Circulation, 2000; 102 (12): 1388-93.
14. Cleland JG, Erhardt L, Murray G та ін. Дія реміпрілу на morbidity і спосіб смерті проти спонукань від агресивного міокардіального сприйняття з клінічним сприйняттям любовної шкоди. A reportдосліджує дослідження AIRE. Eur.Heart J. 1997;18:41–51.
17. Дослідницька група GISSI–3, Шестимісячний ефект раннього лікування лізиноприлом і трансдермальним гліцерилтринітратом окремо та разом, припинених через шість тижнів після гострого інфаркту міокарда. J. Am. зб. кардіол. 1996 рік; 27: 337–44.
18. Ambrosini E, Borghi C, Magnani D. Вплив зофеноприлу на захворюваність і смертність після переднього інфаркту міокарда. N.Engl.J.Med. 1995;332:80-85.
19. Дослідники дослідження HOPE. Вплив ангіотензинперетворюючого ферменту раміприлу на серцево-судинні події у пацієнтів високого ризику. N.Engl.Med.J. 2000;342:145-53.
20. Ефективність периндоприлу у зменшенні серцево-судинних подій у пацієнтів зі стабільною ІХС: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, багатоцентрове дослідження (дослідження EUROPA). Ланцет. Опубліковано онлайн 1 вересня 2003 р., 1–7.
21. Чукаева І.І., Корочкин І.М., Прохорова В.В. Антиішемічні та противоспалільні ефекти інгібіторів ангіотензин–превращающего ферменту та їх роль у ремоделюванні серця у хворих, що перенесли інфаркт міокарда. Кардіологія,2000; 11: 17–23.