Біль від патогенезу до вибору лікарського засобу
Глава 2. Біль: від патогенезу до вибору лікарського засобу
Як уже говорилося вище, комітет із класифікації Міжнародної асоціації з вивчення болю визначає біль як «неприємне сенсорне та емоційне переживання, пов'язане з існуючим або можливим пошкодженням тканини або описується в термінах такого ушкодження» [37]. У цьому визначенні наголошується, що відчуття болю може виникати не тільки при пошкодженні тканини, але навіть за відсутності будь-якого пошкодження, що вказує на важливу роль психічних факторів у формуванні та підтримці болю.
Класифікація болю
Біль - поняття клінічно та патогенетично складне та неоднорідне. Вона відрізняється за інтенсивністю, локалізації та за своїми суб'єктивними проявами. Біль може бути стріляючим, давящим, пульсуючим, ріжучим, а також постійним або періодичним. Все існуюче різноманіття характеристик болю багато в чому пов'язане з причиною, що викликала її, анатомічною областю, в якій виникає ноцицептивний імпульс, і дуже важливо для визначення причини болю і подальшого лікування [3].
Одним із найбільш істотних факторів у розумінні цього феномену є поділ болю на гострий та хронічний (рис. 8).
Гострий біль - це сенсорна реакція з подальшим включенням емоційно-мотиваційних вегетативних та інших факторів при порушенні цілісності організму. Розвиток гострого болю пов'язаний, як правило, з цілком певними больовими подразненнями поверхневих або глибоких тканин та внутрішніх органів, порушенням функцій гладкої мускулатури. Гострий больовий синдром розвивається у 80% випадків, має захисне, попереджувальне значення, оскільки свідчить про«ушкодженні» і змушує людину вжити заходів для з'ясування причини болю та її усунення. Тривалість гострого болю визначається часом відновлення пошкоджених тканин та/або порушеної функції гладких м'язів і зазвичай не перевищує 3 місяців. Гострий біль зазвичай добре усувається анальгетиками.
Однією з можливих причин, що сприяють хроніфікації болю, є лікування, неадекватне причині та патогенезу больового синдрому. Усунення причини гострого болю та/або максимально ефективне її лікування - запорука профілактики трансформації гострого болю в хронічний.
Важливе значення для успішного лікування болю має визначення її патогенезу. Найбільш часто зустрічаєтьсяноцицептивний біль, що виникає при подразненні периферичних больових рецепторів - «ноцицепторів», локалізованих практично у всіх органах і системах (коронарний синдром, плеврит, панкреатит, виразка шлунка, ниркова колька, суглобовий синдром, ушкодження шкіри, зв'язок, м'язів і т.д).Нейропатичний біль виникає внаслідок пошкодження різних відділів (периферичної та центральної) соматосенсорної нервової системи [9].
Ноцицептивні больові синдроми найчастіше є гострими (опік, поріз, забій, садна, перелом, розтяг), але можуть мати і хронічний характер (остеоартроз). При цьому виді болю фактор, що спричинив її, як правило, очевидний, біль зазвичай чітко локалізований (зазвичай у зоні ушкодження). Описуючи ноцицептивний біль, пацієнти найчастіше користуються визначеннями «стискаюча», «ниюча», «пульсуюча», «ріжуча». У лікуванні ноцицептивного болю хороший терапевтичний ефект можна отримати при призначенні простих анальгетиків та нестероїдних протизапальних засобів. При ліквідації причини (припинення подразнення "ноцицепторів") ноцицептивний біль проходить [9].
Причинами нейропатичного болюможуть бути пошкодження аферентної соматосенсорної системи на будь-якому рівні, починаючи від периферичних чутливих нервів і закінчуючи корою великих півкуль, а також порушення низхідних антиноцицептивних систем. При ураженні периферичної нервової системи болі називають периферичними, при ураженні центральної нервової системи – центральними (рис. 9).
Нейропатичний біль, що виникає при пошкодженні різних ділянок нервової системи, характеризується пацієнтами як пекучий, стріляючий, холодний та супроводжується об'єктивними симптомами подразнення нервів (гіперестезія, парестезія, гіпералгезія) та/або порушення їх функції (гіпестезія, анестезія). Характерним симптомом нейропатичного болю є алодинію - феномен, що характеризується виникненням болю у відповідь на дію безболевого стимулу (погладжування пензликом, ватою, температурного фактора).
Нейропатичний біль характерний для хронічних больових синдромів різної етіології. При цьому їх поєднують загальні патофізіологічні механізми формування та підтримки болю.
Нейропатичний біль погано піддається лікуванню стандартними анальгетиками та нестероїдними протизапальними засобами і часто призводить до вираженої дезадаптації пацієнтів.
У практиці невролога, травматолога, онколога зустрічаються болючі синдроми, у клінічній картині яких спостерігаються симптоми як ноцицептивного, так і нейропатичного болю - «змішаний біль» (рис. 10). Така ситуація може виникати, наприклад, при компресії пухлиною нервового стовбура, подразненні міжхребцевою грижею спинномозкового нерва (радикулопатії) або при компресії нерва в кістковому або м'язовому каналі (тунельні синдроми). У лікуванні змішаних больових синдромів необхідний вплив на обидва, ноцицептивні та нейропатичні компоненти болю.
Ноцицептивна таантиноцицептивна системи
Сьогоднішні уявлення про формування болю ґрунтуються на уявленнях про існування двох систем: ноцицептивної (НС) та антиноцицептивної (АНС) (рис. 11).
Ноцицептивна система (є висхідною) забезпечує проведення болю від периферичних (ноцицептивних) рецепторів до кори головного мозку. Антиноцицептивна система (є низхідною) призначена для контролю над болем [17, 18].
У першому етапі формування болю відбувається активація больових (ноцицептивних) рецепторів. До активації больових рецепторів може призвести, наприклад, запальний процес. Це викликає проведення больових імпульсів до задніх рогів спинного мозку.
На сегментарному спинальному рівні відбувається модуляція ноцицептивної аферентації, що здійснюється впливом низхідних антиноцицептивних систем на різні опіатні, адренергічні, глютамати, пуринові та інші рецептори, розташовані на нейронах заднього рога. Цей больовий імпульс потім передається до відділів центральної нервової системи (таламус, кора головного мозку), де відбувається обробка та інтерпретація інформації про характер і локалізація болю.
Однак підсумкове сприйняття болю значною мірою залежить від активності АНС. АНС головного мозку відіграють ключову роль у формуванні болю та зміні реакції на біль. Очевидна їх широка представленість у головному мозку та включення до різних нейротрансмітерних механізмів (норадреналін, серотонін, опіоїди, дофамін). АНС працюють не ізольовано, а, взаємодіючи між собою та з іншими системами, вони регулюють не тільки больову чутливість, а й пов'язані з болем вегетативні, моторні, нейроендокринні, емоційні та поведінкові прояви болю. Ця обставина дозволяєрозглядати їх як найважливішу систему, визначальну як характеристики больового відчуття, а й його різноманітні психофізіологічні і поведінкові кореляты [3]. Залежно від активності АНС біль може посилюватись чи зменшуватись.
Препарати для лікування болю
Препарати на лікування болю призначають з урахуванням передбачуваних механізмів болю. Розуміння механізмів формування больового синдрому дозволяє проводити індивідуальний вибір лікування. При ноцицептивному болю з найкращого боку зарекомендували себе нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та опіоїдні анальгетики. При нейропатичному болі обґрунтованим є застосування антидепресантів, антиконвульсантів, місцевих анестетиків, а також блокаторів калієвих каналів.
Нестероїдні протизапальні препарати
Якщо в патогенезі больового синдрому провідну роль грають механізми запалення, то найбільш доцільним є застосування НПЗП. Їх використання дозволяє придушити синтез альгогенів у пошкоджених тканинах, що запобігає розвитку периферичної та центральної сенситизації [26]. Крім болезаспокійливого ефекту препарати з групи НПЗП мають протизапальну та жарознижувальну дію.
Сучасна класифікація нестероїдних протизапальних засобів передбачає поділ цих коштів на кілька груп, що відрізняються селективністю щодо ферментів циклооксигенази 1 і 2 типу, які беруть участь у ряді фізіологічних та патологічних процесів (рис. 12).
Вважається, що протибольовий ефект препаратів із групи нестероїдних протизапальних засобів пов'язаний в основному з їх впливом на ЦОГ2, а шлунково-кишкові ускладнення обумовлені їх впливом на ЦОГ1. Однак дослідження останніх років виявляють інші механізми аналгетичної дії деяких препаратів з групи НПЗП. Так,було показано, що диклофенак (Вольтарен) може чинити протибольову дію не тільки через ЦОГ-залежні, а й інші периферичні, а також центральні механізми [15].
Місцеві анестетики
Обмеження надходження ноцицептивної інформації в ЦНС можна досягти при застосуванні різних місцевих анестетиків, які можуть не тільки запобігти сенситизації ноцицептивних нейронів, а й сприяти нормалізації мікроциркуляції в зоні ушкодження, зменшенню запалення та покращенню обміну речовин. Поряд з цим місцеві анестетики розслаблюють поперечно-смугасту мускулатуру, усувають патологічну напругу м'язів, яка є додатковим джерелом болю [26]. До місцевих анестетиків відносять речовини, що викликають тимчасову втрату чутливості тканин в результаті блокади проведення імпульсів у нервових волокнах. Найбільшого поширення серед них набули лідокаїн, новокаїн, артикаїн та бупівакаїн. Механізм дії місцевих анестетиків пов'язаний із блокуванням Na+-каналів на мембрані нервових волокон та гальмуванням генерації потенціалів дії.
Антиконвульсанти
Тривале роздратування ноцицепторів або периферичних нервів призводить до розвитку периферичної та центральної сенситизації (гіперзбудливості).
Існуючі сьогодні антиконвульсанти, які застосовуються для лікування болю, мають різні точки застосування. Дифенін, карбамазепін, окскарбазепін, ламотриджин, вальпроати, топіромат діють головним чином, пригнічуючи активність потенціал-залежних натрієвих каналів, запобігаючи спонтанній генерації ектопічних розрядів у пошкодженому нерві. Ефективність цих препаратів доведена у пацієнтів із тригемінальною невралгією, діабетичною невропатією, фантомно-больовим синдромом.
Габапентін таПрегабалін гальмують вхід іонів кальцію в пресинаптичну терміналь ноцицепторів, тим самим зменшуючи викид глутамату, що призводить до зменшення збудливості ноцицептивних нейронів спинного мозку (зменшує центральну сенситизацію). Ці препарати також модулюють активність NMDA-рецепторів та знижують активність Na+-каналів.
Антидепресанти
Антидепресанти та препарати з групи опіоїдів призначають з метою посилення антиноцицептивних впливів. При лікуванні больових синдромів переважно використовують препарати, механізм дії яких пов'язаний з блокадою зворотного захоплення моноамінів (серотоніну та норадреналіну) у ЦНС. Знеболюючий ефект антидепресантів може бути частково зумовлений і непрямою аналгетичною дією, оскільки покращення настрою сприятливо позначається на оцінці болю та зменшує больове сприйняття. Крім того, антидепресанти потенціюють дію наркотичних аналгетиків, підвищуючи їх спорідненість до опіоїдних рецепторів [26].
М'язові релаксанти
М'язові релаксанти застосовують у випадках, коли внесок у формування болю робить м'язовий спазм. Слід зазначити, що м'язові релаксанти впливають лише на рівні спинного мозку, а чи не лише на рівні м'язів. У нашій країні для лікування хворобливих м'язових спазмів використовуються тизанідин, баклофен, мідокалм, а також препарати групи бензодіазепінів (діазепам). Останнім часом з метою розслаблення м'язів у лікуванні міофасціальних больових синдромів застосовують ін'єкції ботулінотоксину типу А [22]. У представлених препаратів – різні точки застосування. Баклофен є агоністом ГАМК-рецепторів, що інгібує активність вставкових нейронів на спинальному рівні. Толперизон блокує Na + -і Ca 2+ -канали інтернейронів спинного мозку і зменшує викид больових медіаторів унейронів спинного мозку. Тизанідин відноситься до м'язових релаксантів центральної дії. Основна точка застосування його дії знаходиться в спинному мозку. Стимулюючи пресинаптичні a2-рецептори, він пригнічує вивільнення збудливих амінокислот, які стимулюють рецептори до N-метил-D-аспартату (NMDA-рецептори). Внаслідок цього лише на рівні проміжних нейронів спинного мозку відбувається придушення полісинаптичної передачі збудження. Оскільки саме цей механізм відповідає за надлишковий тонус м'язів, то при його придушенні м'язовий тонус знижується. На додаток до міорелаксуючих властивостей, тизанідин має також центральний помірно виражений аналгезуючий ефект. Вихідно тизанідин був розроблений для лікування м'язового спазму при різних неврологічних захворюваннях (при травматичних ушкодженнях головного та спинного мозку, розсіяному склерозі, інсульті). Однак незабаром після початку його застосування були виявлені аналгетичні властивості тизанідину. В даний час застосування тизанідину в монотерапії та в комплексному лікуванні больових синдромів набуло широкого поширення [11].
Селективні активатори нейрональних калієвих каналів (SNEPCO)
Принципово новим класом препаратів для лікування больових синдромів є селективні активатори нейрональних калієвих каналів - SNEPCO (Selective Neuronal Potassium Channel Opener), які впливають на процеси сенситизації нейронів заднього рогу за рахунок стабілізації мембранного потенціалу спокою.
Перший представник цього класу лікарських засобів – флупіртин (Катадолон), що володіє широким спектром цінних фармакологічних властивостей, що вигідно відрізняють його від інших знеболювальних препаратів.
У наступних розділах докладно викладено відомості профармакологічні властивості та механізм дії Катадолону, представлені результати досліджень його ефективності та безпеки, розповідається про досвід застосування препарату в різних країнах світу, надано рекомендації щодо застосування Катадолону при різних больових синдромах.