Білірубіновий обмін у здорових дітей
Необхідно відзначити, що між гемоглобіном, жовчними пігментами і порфіноутворенням є тісний зв'язок. Внаслідок окислення гемоглобін перетворюється на жовчні пігменти. До цих пігментів відносяться білірубін (зелений колір), білірубін (насичений жовтий з червонуватим відтінком), уробіліногени (безбарвний) і стеркобілін, уробілін. Люди білірубін утворюється переважно, з гемоглобіну. За добу в організмі, в ретикуло-ендотеліальній системі руйнується до 1% еритроцитів, і звільняється близько 7,5 г гемоглобіну. Гемоглобін розпадається на гем та глобін. Гем у наступних окислювальних перетвореннях утворює білірубін. З 1 г гемоглобіну утворюється 34 м2 білірубіну. Крім того, 15-25% білірубіну синтезується з інших гемовмісних речовин (цитохром, міоглобін та ін). Процес перетворення гему на білірубін відбувається в цитоплазматичній мережі, клітини і вони тісно пов'язані між собою. R.Tenhuvmen (1969) у дослідженнях показав, що під дією ферменту гемоксигенази в тетропіррольній підставі гему між містком альфаметину відбувається розрив, що призводить до утворення вердоглобуліну. Відщеплення заліза з вердоглобуліну сприяє появі білівердину. У цитоплазмі клітин є фермент білірубінредуктаза, під дією якого білівердин перетворюється на білірубін. За добу у дорослих людей утворюються від 100 до 300 мг різних ізомери (IX, III, XII) білірубіну. Ця білірубін є вільним білірубіном, вони звільняються з макрофагів і потрапляють до циркулюючої крові. У крові вільний білірубін зв'язується альбуміном (1 гр альбумін пов'язує 14,4 мкмоль білірубіну), цей білірубін є некон'югованим або непрямим білірубіном. Цей білірубін не впливає на мозкову тканину, не призводить до енцефалопатії, не проходять черезклубочкових мембран.
Незв'язаний альбумін білірубін у мозкових тканинах фосфоліпідами утворюючи сполуки проникає в клітину. У клітинах, діючи на ядра, викликає незворотні зміни в них. У крові кількість вільного білірубіну в нормі, не перевищує одного відсотка та кількості альбуміну не менше 3 г 100 мл плази. При зменшенні кількість альбуміну збільшується кількість вільного білірубіну у сироватці крові.
Захоплення вільного білірубіну печінковими клітинами, кон'югування білірубіну та виділення у жовчовивідні шляхи.
У васкулярному полюсі гепатоцитів білірубін звільняється від зв'язку альбуміном і зв'язує цитоплазму білком лігандин. Цей білок спорідненість зв'язку білірубіном і він добре проникає через мембрани цитоплазматичного ретикулуму. У мікросомах клітини за сприяння ферменту глюкуроніл I фосфатуридинфосфатази у присутності кофактора УДФ відбувається реакція приєднання білірубіну глюкуронової кислоти. В результаті цієї реакції утворюються білірубін моноглюкуронід і білірубін диглюкуронід. Цей білірубін не проникає через гематоенцефалічний бар'єр і розчиняється у воді і при збільшенні його кількість виділяється нирками (нирковий поріг 27,36-34,2 мкмоль). Кон'югований білірубін виділяється через біліарний полюс у жовчні капіляри. Цей процес відбувається за рахунок енергії АТФ. Пов'язаний білірубін у складі жовчі потрапляє в кишечник, де під дією гідрогеназ бактерій перетворюється на уробілінові тіла та стеркобіліноген. Частина уробіліногенових тіл через гілки вена порту повертається в печінку, частина окислюється в пропендилен і частина виділяється жовчю. Незначна частина уробіліногенових тіл всмоктується через гемораїдальних вен і потрапляє у велике коло кровообігу та виділяється сечею. У сечі здорових людей за добувиділяються 0,5-2м 2 уробіліногенові тіла. При стоянні сечі в посуді кілька хвилин уробіліногенові тіла окислюються і перетворюються на уробілін. У новонароджених та у дітей перших 3 місяців при годуванні груддю з відсутності кишкових паличок стеркобіліноген не утворюється. На добу у дорослих зі стільцем виділяється до 150-300 мг стеркобіліногену та стеркобіліну.
У крові здорових людей загальний білірубін становить від 1,7 до 18,8 мкмоль. З них 1,7-14,5 вільний білірубін та 0,8-4,3 мкмоль\л, пов'язаний білірубін. Білірубін у сечі не виявляється, а можна виявити сліди уробіліну.
Гіпербілірубінемія з'являється при порушенні рівноваги між процесами вироблення зв'язування та виділення білірубіну.
Надпечінкова жовтяниця зустрічається за наявності гемолітичної хвороби новонароджених, спадкових гемоглобінопатіях, при великих гемотомах, при гемолізах під дією лікарських чи інших речовин.
Основна патогенетична мета пов'язана з надмірним гемолізом еритроцитів або патологічно зміненим еритропоезом, що збільшує утворення білірубіну в ретикуло-ендотеліальній системі. Поряд із вищезазначеними, у появі гемолітичної жовтяниці, певне значення має і захоплення та секреція білірубіну печінковими клітинами. Нормальна функціональна можливість печінки дозволяє виділяти в жовчні шляхи в 3-4 рази більше білірубіну, ніж зазвичай виділяти в фізіологічних умовах. При перевищенні зазначених можливостей печінки з'являється жовтяничність шкіри та склер. Поряд з цим, на функціональну можливість печінки впливає поява інтоксикації при анемії, авітамінозний процес та бактерії, які легко проникають у кров або жовчовивідні шляхи на фоні зниження імунітету. Масивний гемолітичний процес сприяє появі великої кількостівільного білірубіну, і незважаючи на напружену функціональну діяльність, печінка не встигає захоплювати та кон'югувати його з глюкуроновою кислотою, що сприяє збільшенню кількості вільного білірубіну та появі жовтяниці. У таких станах у жовчі збільшується кількість білірубіну у вигляді білірубінмоноглюкуроніду, який порівняно повільно розчиняється у воді, ніж білірубін диглюкуронід і сприяє появі жовчного каміння в жовчовивідних шляхах. При цьому велика кількість кон'югованого білірубіну потрапляє жовчю в кишечник, і утворюються безліч уробіліногенових тіл, частина яких через ворітну вену потрапляє в печінку. Через зниження функції захоплення печінкових клітин частина уробіліногену потрапляє в загальний струм крові і виділяється сечею. І так при надпечінкових жовтяницях рівень загального білірубіну досягає 68-85 мкмоль/л і основну частину його (80-90%) становить вільний білірубін. При дослідженні сечі виявляють уробілін, а у калі велику кількість стеркобіліну.
До клініки при надпечінкових жовтяницях, шкіра трохи жовтянична, відзначається свербіж шкіри, брадикардія. Печінка не збільшується, а селезінка збільшується і найчастіше в селезінці виявляється пігментне каміння. При дослідженні крові відзначають ознаки анемії, зниження резистентності до еритроцитів, реакція Кумбса позитивна.
Печінкова жовтяниця виникає при ураженні печінкових клітин (ВГА, ВГС, ВСД, ВГЖ та ін. інфекціях) або при холестазі через наявність перешкод у жовчовивідних шляхах. Жовтяниця з'являється через цитоліз печінкових клітин, а також через порушення захоплення та транспорту всередині клітин або зниження кількості ферментів, що беруть участь у кон'югації білірубіну. Ці стани називаються «пігментними гепатозами», і вони відносяться до генетичних гепатозів (синдромиЖільбера, Криглер-Наджара І і ІІ типу, Дабіна - Джонсона, Ротора).
Поряд із зазначеними станами, зустрічаються симптоматичні гепатози при гіпотиреозі, галактоземії та при прийомі ліків, що зменшують функцію захоплення гепатоцитів, під дією гормонів, при годівлі грудьми у окремих дітей з'являється жовтяничність шкірних покривів. Печінкова жовтяниця виникає при порушенні функції захоплення, внутрішньоклітинного транспорту або кон'югації та виділення. Тому відповідно до ступеня первинного порушення розрізняють: гепатоцелюлярну, премікросомальну, мікросомальну, постмікросомальну та постгепатоцелюлярну жовтяницю. В основі премікросомальної жовтяниці лежить порушення транспорту білірубіну в гладку цитоплазматичну мережу. У цій мережі відбувається процес кон'югації білірубіну. В основі цього процесу лежить зменшення лігандину у гепатоцитах, порушення функції захоплення. При мікросомальній жовтяниці порушується в гладкій цитоплазматичній мережі кон'югаційна функція між білірубіном і глюкуроновою кислотою (фізіологічна жовтяниця, синдроми Жильбера, Криглера-Наджара та ін.). У цих випадках збільшується вільний білірубін у крові та зменшується у жовчі кількість пов'язаного білірубіну, у стільці зменшується стеркобілін, у сечі уробілін. При вірусних гепатитах має місце постмікросомальна, гепатоцелюлярна жовтяниця. Через порушення екскреції білірубіну в жовчні капіляри, білірубін переходить у кровоносні капіляри і в крові збільшується кількість пов'язаного (прямого). Наслідком вищезгаданого процесу є зменшення пов'язаного білірубіну в жовчі, а при розпалі процесів печінки білірубін не потрапляє в кишечник, тому стілець стає знебарвленим. Постгепатоцелюлярна жовтяниця з'являється при холестазі і білірубін прямий через капіляри проникає в кровоноснусистему та в подальшому розвивається вторинна постмікросомальна гепатоцелюлярна жовтяниця. При дослідженні крові відзначається збільшення пов'язаного білірубіну, а дослідження сечі покаже відсутність уробіліну, наявність білірубінурії.
Підпечінкова жовтяниця відзначається за наявності перешкод у жовчовивідних шляхах або здавленні їх ззовні. Внаслідок зазначеного процесу збільшується застій жовчі у жовчовивідних шляхах та підвищується тиск усередині печінкових капілярах. Цей процес, порушує виділення жовчі, відбувається всмоктування білірубіну до крові. Настає парахолія. У дітей такий стан спостерігається при вроджених аномаліях жовчовивідних шляхів, атрезії, синдромі згущення жовчі, здавленні жовчовивідних шляхів зовні, при парезі жовчовивідних шляхів і т.д. При цьому при біохімічних дослідженнях крові має місце збільшення пов'язаного білірубіну та збільшення білірубіну у сечі. У сечі відсутній уробілін і стілець стає білим, зникає в ньому стеркобілін. У крові збільшується кількість холестерину, жовчних кислот та активність фосфатази. Функціональні проби печінки спочатку мало змінюються.