Біполярні афективні розлади можливості атипових нейролептиків та критерії вибору,

Проблема біполярних афективних розладів (БАР) останнім часом стала однією з провідних проблем сучасної психіатрії. Увага світового психіатричного співтовариства залучено до цієї форми патології невипадково. Високий ризик суїцидальних спроб, вираженість вітальної симптоматики, а також складності у виборі ефективної лікувальної тактики та значна частота випадків резистентності до схем фармакотерапії – все це обумовлює безперечну актуальність БАР у психіатричній практиці та змушує звернути серйозну увагу на досконалість.

Особливої актуальності з погляду клінічної практики набувають біполярні депресії. Співвідношення частоти випадків уні та біполярних депресивних розладів у популяції становить від 4 : 1 до 6 : 1. Незважаючи на відносно більш рідкісну зустрічність у порівнянні з уніполярними депресіями, біполярним розладам властивий ряд особливостей, що визначають як специфіку їх клінічних проявів. принципи фармакотерапії Одна з головних особливостей біполярних депресій – менша тривалість фаз та періодів ремісій.

Також характерними ознаками є частота випадків неповного виходу з афективного епізоду з формуванням ремісії з різними резидуальними проявами, наявність атипових депресивних симптомів і вітальнотужливого компонента. При цьому у хворих дуже часто виражені вітальні прояви (порушення сну, апетиту, зміна маси тіла тощо), фіксуються ознаки фізичної та розумової виснажливості, емоційної нестійкості. В результаті у хворих виникає супутня соматична патологія.

Крім того, до типових особливостей біполярної депресії слід віднести підвищену частоту психічної тривожності, а також когнітивних порушень (особливо здатність до концентрації та запам'ятовування) і, нарешті, більш високу порівняно з уніполярною депресією схильність до суїциду – при нелікованому БАР до 25-50 % пацієнтів роблять щонайменше одну суїцидальну спробу. Одним із можливих результатів депресивної фази є інверсія афекту з переходом у манію, гіпоманію або змішаний стан з формуванням континуальної зміни коротких за тривалістю біполярних фаз (протягом типу «швидкий цикл»).

Проблему фармакотерапії в рамках БАР необхідно розглядати комплексно з урахуванням усіх складових патологічного циклу, оскільки головними складовими моментами стратегії лікування БАР є:

лікування поточного гострого епізоду;
забезпечення максимально можливої тривалості ремісії (переривання циклічності процесу).

Як основні інструменти лікування БАР сьогодні вважаються літій, антиконвульсанти та нейролептики, додатковими засобами терапії служать бензодіазепіни (при маніакальній фазі) та антидепресанти (при депресивній). Однак якщо обґрунтування та стратегії застосування літію та антиконвульсантів у терапії БАР досить добре розроблені, то проблеми, пов'язані з використанням нейролептиків у лікуванні даної патології та вибором конкретного препарату, потребують окремого розгляду.

Нерідко існуючий погляд застосування нейролептиків при БАР як, наприклад, на допоміжний інструмент терапії, препарати другого плану сьогодні у світовій практиці рішуче переглянутий на користь визнання безперечної цінності коштів цієї групи і, особливо, атипових антипсихотиків (ААП) як провіднихкомпоненти лікування. Досить давно виявлено переваги нейролептиків, спочатку представників першого покоління - галоперидолу, хлорпромазину та ряду інших - у лікуванні гострого маніакального епізоду, особливо при клінічній картині з переважанням психомоторного та ідеаторного збудження, експансивного марення і т.д. екстрапірамідні ускладнення та ризик інверсії афекту (розвиток депресивної фази) суттєво обмежують можливості згаданих засобів як інструментів лікування гострої манії.

Одне з найважливіших завдань нового етапу розвитку психофармакології – розробка нейролептиків, які не поступаються ефективності конвенційним препаратам, перевершують їх за широтою терапевтичної дії та критеріями безпеки. Лікарські засоби нового покоління отримали загальну назву «атипові антипсихотики». Ці препарати, володіючи загалом порівнянною за вираженістю антипсихотичною дією, краще, ніж конвенційні нейролептики, за широтою клінікофармакологічного спектру та критеріями безпеки і посіли чільне місце у стратегії лікування БАР.

Механізми клінічної ефективності ААП (як за гострої манії, і біполярної депресії) недостатньо з'ясовані. Ймовірно, основну роль при цьому відіграє їх здатність впливати на серотонінергічну нейромедіацію шляхом зв'язування з різними підтипами серотонінових рецепторів (передусім, з 5НТ1а, 5НТ2а, 5НТ2с та ін.), а також блокада D4дофамінових рецепторів – типу D2сімейства та вибірково концентруються в лімбічній системі - регіоні ЦНС, який займає особливе місце в регуляції афективної сфери. У лікуванні гострого маніакального епізоду найбільшу доказову базу мають такі ААП, як кветіапін, оланзапін тарисперидон. Саме вони затверджені Європейським медичним агентством (EMEA) як препарати вибору в терапії нейролептиками біполярної манії; в аналогічному переліку Федерального управління США з контролю за лікарськими засобами та продуктами харчування (FDA) до згаданих препаратів додано зипразидон та арипіпразол. Усі перелічені медикаменти можна порівняти з ефективності в редукції маніакальної симптоматики, проте суттєво різняться за характеристиками безпеки. ААП застосовують при лікуванні біполярної манії як у вигляді монотерапії, так і у поєднанні з нормотиміками (літієм або антиконвульсантами).

Вже на перших етапах апробації ААП виявлено їх основні переваги:

швидке досягнення клінічної відповіді – редукція маніакальної симптоматики вже в перший тиждень терапії, на відміну від літію та антиконвульсантів;
впливом геть увесь спектр маніакальної симптоматики (зокрема на психотичні прояви);
посилення антиманіакальної/антипсихотичної дії двох різних за механізмами дії препаратів (ААП+нормотимік) у рамках комбінованої терапії;
відмова від супутнього застосування бензодіазепінів (з урахуванням побічних ефектів останніх та скорочення небажаної поліпрагмазії).

У ході клінічних випробувань (рандомізовані подвійні сліпі контрольовані плацебо дослідження) ефективність усіх ААП при монотерапії виявилася порівнянною з дією літію, вальпроату та галоперидолу, у деяких випадках навіть перевершувала їх.

Досягнення клінічно значущого ефекту визначали при виявленні зміни параметрів за шкалою оцінки манії Янга (YMRS) більш ніж на 50%.

У разі комбінованої терапії додавання препарату ААП до лікування нормотимиками приблизно 20%підвищувало його ефективність. У той же час виявлено відсутність клінічної відповіді при поєднанні карбамазепіну та рисперидону внаслідок індукції карбамазепіном метаболізму даного ААП, що обмежує можливості рисперидону в рамках комбінованої терапії з урахуванням частоти використання карбамазепіну як нормотиміка. Середній час досягнення ремісії при застосуванні ААП становив 12-14 днів, він був значно коротшим, ніж при терапії нормотимиками. На відміну від терапії галоперидолом, випадків інверсії афекту та розвитку депресивного епізоду при застосуванні ААП не спостерігалося. Як згадувалося, кветіапін, оланзапін і рисперидон рекомендовані FDA і ЕМEA для терапії гострої манії при БАР. У той самий час, з даних клінічних досліджень, тут є суттєві відмінності. Так, якщо оланзапін показаний тільки для короткострокових курсів (34 тижні) при монотерапії або у поєднанні з літієм або вальпроатами (до 6 тижнів), рисперидон – у короткостроковій моно або комбінованій терапії (до 3 тижнів), то кветіапін має ширші рамки клінічного застосування. Так, кветіапін рекомендований у вигляді монотерапії курсом до 12 тижнів та у поєднанні з літієм або вальпроатами – до 3 тижнів.

Що стосується ефективності тих чи інших лікарських засобів як інструмент тривалої протирецидивної терапії (до року), на сьогоднішній день препаратами вибору залишаються літій або вальпроати. Серед ААП у цій якості FDA затверджено лише оланзапін та арипіпразол, проте, враховуючи їх серйозні побічні ефекти (про що мова піде нижче), застосування цих препаратів для довготривалої терапії є досить проблематичним. У той же час є переконливі свідчення ефективності та безпеки кветіапіну при 12-місячному курсі протирецидивної терапії.у відкритому контрольованому плацебо дослідженні, що дозволяє розраховувати на рекомендацію кветіапіну як інструмент тривалої підтримуючої терапії в процесі ремісії гострого маніакального епізоду після проведення подальших випробувань.

Таким чином, при порівнянні ефективності всіх ААП в лікуванні маніакальної фази БАР провідним критерієм вибору інструменту лікування є безпека препарату. З вищезазначених ААП, що найчастіше застосовуються в лікуванні БАР, оланзапін і рисперидон мають цілу низку серйозних побічних ефектів. Застосування оланзапіну пов'язане зі значним ризиком збільшення маси тіла та розвитком метаболічного синдрому, що включає виникнення гіперліпідемії, гіперглікемії та ризику цукрового діабету 2-го типу. Крім того, оланзапін здатний викликати антихолінергічні ефекти та акатизію. Рисперидон добре відомий здатністю викликати гіперпролактинемію та пов'язані з нею серйозні гормональні, метаболічні та імунні порушення, а також відносно високим ризиком порівняно з іншими ААП призводити до екстрапірамідних ускладнень. Арипіпразол надає негативний вплив на печінку, сприяє вираженим диспепсичним проявам та розвитку акатизії; зипразидон також може викликати екстрапірамідні порушення та суттєво подовжувати інтервал QT. Тому особливу увагу в плані застосування при БАР привертає один з найефективніших і найоптимальніших з точки зору безпеки ААП кветіапін.

Доказова база ефективності кветіапіну при терапії гострого маніакального епізоду як у монотерапії, так і в поєднанні з літієм або вальпроатами є великою і порівнянною з галоперидолом за параметрами клінічної відповіді. Заслуговує на увагу швидкість прояву антиманіакального ефекту при монотерапії.Кветіапін – на 4-й день лікування, що має важливе клінічне значення. Особливо слід відзначити ефективність кветіапіну в лікуванні БАР зі швидкою зміною циклів – однією з найважчих клінічних форм, що важко піддається адекватному терапевтичному впливу як монотерапії, так і в поєднанні з нормотимиками.

Кветіапін сприймається як найбільш сприятливий препарат серед ААП з погляду параметрів безпеки. Він практично позбавлений ризику розвитку серйозних побічних ефектів – гіперпролактинемії, метаболічних та екстрапірамідних ускладнень, антихолінергічних ефектів, має незначний потенціал щодо збільшення маси тіла.

Найчастішими небажаними реакціями при застосуванні кветіапіну є седація, сонливість, ортостатична гіпотензія, запаморочення, диспепсія, тобто досить м'які прояви, які зазвичай купуються зменшенням дози препарату.

У поєднанні з наявністю широкого спектра клінікофармакологічних ефектів (антиманіакальної, антиагресивної, седативної дії) кветіапін можна широко застосовувати за будь-яких варіантів клінічного перебігу маніакальної фази при БАР. На окремий розгляд заслуговує застосування кветіапіну в лікуванні біполярної депресії.

Кветіапін – єдиний з усіх ААП, затверджений FDA як інструмент монотерапії гострого депресивного епізоду на строк до 8 тижнів. З інших ААП для лікування біполярної депресії рекомендовано лише оланзапін, але виключно у поєднанні з флуоксетином.

Кветіапін – дуже ефективний інструмент лікування біполярної депресії при оцінці клінічної відповіді щодо редукції балів шкали оцінки депресії Монтгомері – Асберга та шкали Гамільтона для оцінки депресії більш ніж на 50%. Тут же слід згадати і просприятливому ефекті кветіапіну щодо паралельної редукції симптомів тривоги та послаблення когнітивного дефіциту – двох дуже характерних клінічних проявів біполярної депресії, які важко піддаються впливу нормотимиків та антидепресантів, що вигідно відрізняє кветіапін від інших ААП, що не мають подібних. Нарешті, заслуговує на увагу відсутність ризику інверсії афекту при лікуванні кветіапіном, що є його суттєвою перевагою порівняно з антидепресантами. Ці дані підтверджено у великому мультицентровому дослідженні BOLDER II.

Таким чином, кветіапін при лікуванні БАР має наступні переваги :

він – єдиний ААП, який підтвердив свою ефективність і затверджений як для лікування маніакальної фази (моно або комбінованої терапії), так і депресивної фази (монотерапії);
ефективністю при лікуванні БАР із швидкою зміною фаз;
широтою клінікофармакологічного спектру (антиманіакальний, антиагресивний, антидепресивний, анксіолітичний та седативний ефекти);
швидкістю настання клінічного ефекту:
наявністю довгострокової ефективності;
можливістю безпечного застосування у комплексній терапії з нормотиміками (літієм, вальпроатами);
сприятливими характеристиками безпеки.

Подальше накопичення досвіду застосування кветіапіну дозволить оптимізувати стратегії лікування БАР – одного з найпроблемніших у плані фармакотерапії захворювань у психіатричній практиці.