Ціанокобаламін
Фармакологічна група: Вітаміни; Вітаміни групи В Фармакологічна дія: вітамін вітаміну В12. В організмі (переважно в печінці) перетворюється на метилкобаламін та 5-дезоксіаденозилкобаламін. Метилкобаламін бере участь у реакції перетворення гомоцистеїну на метіонін та S-аденозилметіонін – ключові реакції метаболізму піримідинових та пуринових основ (а, отже, ДНК та РНК). При недостатності вітаміну в цій реакції його може заміщати метилтетрагідрофолієва кислота, при цьому порушуються фолієвопотребні реакції метаболізму. 5-дезоксіаденозилкобаламін служить кофактором при ізомеризації L-метилмалоніл-КоЛ в сукциніл-КоА - важливої реакції метаболізму вуглеводів та ліпідів. Дефіцит вітаміну В12 призводить до порушення проліферації клітин клітин кровотворної тканини та епітелію, що швидко діляться, а також до порушення утворення мієлінової оболонки нейронів. Молекулярна формула: C63H88CoN14O14P Молярна маса: 1355,38 г/моль Зовнішній вигляд: темно-червона тверда речовина Температура плавлення: > 300 ° C Температура кипіння: > 300 ° C Розчинність у воді: відмінна
Ціанокобаламін є найбільш поширеною і широко виробленою хімічною сполукою, що має вітамінну активність вітаміну B12. Вітамін В12 – це загальна назва будь-якого вітаміну вітаміну В12. Оскільки організм здатний конвертувати ціанокобаламін у будь-яку активну сполуку вітаміну В12, ціанокобаламін сам по собі є формою (або вітамером) В12, хоча значною мірою є штучною сполукою. Ціанокобаламін зазвичай не зустрічається в живих організмах, проте тварини можуть перетворювати ціанокобаламін, що комерційно виробляється, в активну (кофакторну) форму вітаміну, наприклад, метилкобаламін. Кількість ціаніду, що вивільняється в цьомупроцесі настільки мало, що його токсичність незначна.
Хімічні властивості
Ціанокобаламін є найбільш відомим і широко виробленим вітамером із сім'ї вітаміну B12 (родини хімічних сполук, які функціонують як B12 в організмі), оскільки ціанокобаламін є найбільш стабільною до впливу повітря формою B12. Він найлегше піддається кристалізації і, отже, найпростіше очищається після виробництва шляхом бактеріальної ферментації, або синтезу в пробірці. Він може бути отриманий у вигляді темно-червоних кристалів або порошку аморфного червоного кольору. Ціанокобаламін дуже гігроскопічний у безводній формі, а також має помірну розчинність у воді (1:80). Він стійкий до стерилізації в автоклаві протягом короткого часу при температурі 121°C. Коферменти вітаміну В12 дуже нестабільні до дії світла. У тварин ліганд ціаніду заміщений іншими групами (аденозил, метил), які є біологічно активними формами. Частина ціанокобаламіну, що залишилася, залишається незмінною.
Хімічні реакції
Центральний атом кобальту зазвичай існує у тривалентному стані, Co(III). Однак при впливі на ціанокобаламін різних відновлювальних умов центральний атом кобальту може бути зведений до (І) або навіть Co (I), які зазвичай позначаються як B12r і B12S відповідно. B12r і B12S можуть бути отримані з ціанокобаламіну шляхом контрольованого відновлення, або хімічно шляхом відновлення з використанням натрію боргідриду в лужному розчині, цинку в оцтовій кислоті, або шляхом впливу тіолів. Як B12r, так і B12S є невизначено стабільними у безкисневих умовах. B12r у розчинах набуває оранжево-коричневого кольору. При природному денному світлі B12Sблакитно-зеленого кольору, а в умовах штучного освітлення – фіолетовий. B12S - це нуклеофільні частинки, що входять до складу водних розчинів і часто звані "супернуклеофіли". Ця властивість дозволяє створювати зручні препарати-аналоги кобаламіну з різними замісниками, за допомогою нуклеофільної атаки на галогенований замісник або ненасичені замісники. Наприклад, ціанокобаламін може бути перетворений на його аналоги кобаламіну через зведення до B12S, з подальшим додаванням відповідних алкілгалогенідів, ацилгалогенідів, алкену або алкіну. Складнощі, пов'язані зі стеринами – це основний обмежуючий фактор синтезу аналогів коферменту B12. Наприклад, немає жодної реакції між неопентил хлоридом та B12S, а вторинні аналоги алкілгалогеніду є надто нестабільними для ізоляції. Дослідження дозволяють припустити, що це пов'язано з сильною координацією між бензимидазолом і центральним атомом кобальту, що відтягує його в площину коринового кільця. Транс-ефект також визначає поляризуемість зв'язку Со-С. Однак, як тільки бензімідазол відокремлюється від кобальту при кватернізації з метиліодидом, він замінюється H2O або гідроксильними іонами. Різні вторинні алкілгалогеніди потім легко атакуються модифікованим B12S з отриманням відповідних стабільних аналогів кобаламіну. Продукти зазвичай витягують та очищають за допомогою екстракції фенол метиленхлориду або колонкової хроматографії. Аналоги кобаламіну, отримані цим способом, включають природні коферменти метилкобаламін і кобаламід, а також інші кобаламіни, які не зустрічаються в природі, наприклад вінілкобаламін, карбоксиметилкобаламін і циклогексилкобаламін. Ця реакція в даний час розробляється для використання як каталізатор для хімічногодегалогенування, органічного реагенту та фотосенсибілізованої каталітичної системи.
Виробництво ціанокобаламіну
Ціанокобаламін комерційно виробляється шляхом бактеріальної ферментації. При ферментації за допомогою різних мікроорганізмів утворюється суміш з метил-, гідроксо-, та аденозилкобаламіну. Ці сполуки перетворюються на ціанокобаламін при додаванні ціаніду калію в присутності нітриту натрію і тепла. Оскільки більшість видів Propionibacterium не виробляє екзотоксинів або ендотоксинів і має статус GRAS (тобто вважається загалом безпечними) у США, вони в даний час вважаються найкращими бактеріальними організмами бродіння для вітаміну В12. Історично склалося, що форма вітаміну В12 гідроксокобаламін часто виробляється бактеріями, а потім, у процесі очищення активованим вугіллям після відокремлення від бактеріальних культур, перетворюється на ціанокобаламін. При першому видобутку вітаміну В12 ця зміна була не відразу зрозуміла. Ціанід природно присутній в активованому вугіллі, і гідроксикобаламін, що має велику спорідненість до ціаніду, приймає його і створює ціанокобаламін. Ціанокобаламін є у більшості фармацевтичних препаратів, оскільки додавання ціаніду стабілізує молекулу. Франція забезпечує 80% світового виробництва ціанокобаламіну. У рік продається понад 10 тонн цієї сполуки, 55% усіх продажів припадає на корми для тварин, а 45%, що залишилися, - на людське споживання.
Фармацевтичне використання
Ціанокобаламін зазвичай призначають з наступних причин: після повного або часткового хірургічного видалення шлунка або кишечника, для забезпечення достатнього рівня вітаміну В12 у крові, для лікування злоякісної анемії; дефіциту вітаміну В12 черезнизького надходження з їжі; при тиреотоксикозі; крововиливах; рак, хвороби печінки та нирок. Ін'єкції ціанокобаламіну часто призначають пацієнтам з обхідним шлунковим анастамозом, при шунтуванні частини тонкого кишечника, що ускладнює поглинання B12 з продуктів харчування та вітамінів. Ціанокобаламід також використовується при тесті Шиллінга, щоб виявити здатність людини засвоювати вітамін В12.
Кінцеві продукти лікування отруєнь ціанідом
Можливі побічні ефекти ціанокобаламіну.
При пероральному застосуванні ціанокобаламіну може виникати ряд алергічних реакцій, таких як кропив'янка, утруднене дихання, набряк обличчя, губ, язика чи горла. Менш серйозні побічні ефекти можуть включати головний біль, нудоту, розлад шлунка, діарею, болі в суглобах, свербіж або висип. При лікуванні деяких форм анемії (наприклад, мегалобластної анемії), використання ціанокобаламіну може призвести до серйозної гіпокаліємії, іноді зі смертельним наслідком (проте такий же ефект має спостерігатися і при прийомі будь-якого вітамеру B12, не тільки ціанокобаламіну). При застосуванні вітаміну B12 пацієнти з хворобою Лебера можуть страждати від швидкої атрофії зорового нерва. Форми вітаміну В12 для ін'єкцій (наприклад, сам гідроксокобаламін), як правило, доступні як фармацевтичні препарати, і є найчастіше використовуваними ін'єкційними формами вітаміну B12 у багатьох країнах. Ін'єкції ціанокобаламіну залишаються найпоширенішими формами ін'єкцій вітаміну В12 у Сполучених Штатах.
Доступність:
Ціанокобаламін застосовується при станах, що супроводжуються дефіцитом вітаміну В12. Відпускається за рецептом лікаря.