Цисплатин (Cisplatin) - інструкція застосування, опис, фармакологічна дія, показання до
Зміст інструкції із застосування.
Код CAS: 15663-27-1
Характеристика:Кристалічний порошок від жовтого до жовто-жовтогарячого кольору. Повільно і дуже мало розчинний у воді та ізотонічному розчині натрію хлориду.
Фармакологічна дія
Фармакологія:Фармакологічна дія - протипухлинна, алкілююча, цитостатична, імунодепресивна. Біфункціонально алкілює нитки ДНК, пригнічує біосинтез нуклеїнових кислот, спричиняє загибель клітин. Не має специфічності щодо клітинного циклу, діє у фазі G_0. Двоступінчасто перетворюється на активну форму. На першому етапі гальмує синтез ДНК, РНК та білка, а на другому утворює метаболічні продукти, що діють лише на синтез ДНК. Комплекси платини з цис-розташуванням атомів галогенів можуть утворювати стійкі хелати з пуриновими та піримідиновими компонентами молекули нуклеїнових кислот і таким чином формувати зв'язки всередині однієї нитки або паралельних ниток подвійної спіралі ДНК. Блокування ниток ДНК зберігається протягом днів після введення цисплатину. Здатність викликати регресію первинних пухлин та метастазів частково зумовлена і впливом на імунну систему організму. При тривалому застосуванні можливий прояв віддаленого ефекту – розвиток вторинних злоякісних пухлин (включаючи гострий лейкоз).
У дослідах на 50 щурах при введенні цисплатину внутрішньочеревно в дозі 1 мг/кг 3 рази протягом 3 тижнів виявлялася загибель 33 тварин через 455 днів після першого введення (з них 13 випадків були зумовлені розвитком злоякіснихновоутворень: 12 випадків - лейкозу та 1 випадок - фібросаркоми). Мутагенні властивості виявлялися в експериментальних дослідженнях на бактеріях, у клітинах культури тканин тварин відзначалися хромосомні аберації. Залежно від дози, тривалості лікування та застосування у комбінації з іншими протипухлинними засобами розвиваються незворотні дегенеративні зміни статевих залоз, що призводять до аменореї або азооспермії. У лабораторних дослідженнях при одноразовому введенні собак і мавп протягом 5 днів летальні дози становили 30 мг/м^2, токсична доза з максимальною дією — 15 мг/м^2, токсична доза з мінімальною дією 7,5 мг/м^2 ( для собак) та 3,5 мг/м^2 (для мавп), максимальні добові без прояву токсичної дії: 3,5 мг/м^2 та 1,7 мг/м^2 відповідно; ЛД_50 у щурів - 44 мг/м2, у мишей 39 мг/м2. При введенні мишам спостерігалася ембріотоксична та тератогенна дія, токсична дія на органи сечостатевої системи плода.
Біотрансформується у печінці шляхом швидкого неферментативного перетворення з утворенням ряду неактивних метаболітів. Платина, що вивільняється (90%), зв'язується з білками крові (альбумінами, трансферином, гамма-глобуліном) під час екскреторної фази, а також з клітинними елементами плазми, в т.ч. з еритроцитами. Цитотоксичний ефект властивий лише вільній фракції (2-5% від дози введеного препарату). T_1/2 комплексоутворення цисплатину з протеїнами в умовах тканинних культур становить менше 3 год. Високі концентрації платини визначаються в передміхуровій залозі, нижчі — у сечовому міхурі, м'язах, яєчку, підшлунковій залозі, селезінці та найнижчі — у надниркових залозах, серці, легені. кишечнику, вилочковій залозі, матці, кістках, мозку (оскільки в невеликій кількості проходить черезгематоенцефалічний бар'єр, концентрація цисплатину при інтракраніальних пухлинах значно нижча, ніж концентрація в інших пухлинних тканинах). Платина, що вивільняється, виявляється в тканинах після введення протягом 180 днів і більше, причому концентрації платини в пухлинній тканині дещо нижчі, ніж в органі, де розташовується пухлина, і можуть бути різними у одного і того ж хворого в різних осередках метастазування. Швидко депонується, переважно в печінці (при метастатичному ураженні печінки спорідненість платини значно вища) та нирках. Після внутрішньовенного болюсного введення крива зниження концентрації цисплатину в плазмі носить двофазний характер з T_1/2альфа - 25-49 хв і T_1/2бета 58-73 год (при анурії - 240 год). Не пов'язана з білком цитостатично активна форма препарату має такі значення: Т_1/2 – 8-30 хв для швидкої фази та 40-48 хв – для повільної фази. Після введення дози 100 мг/м2 співвідношення між цисплатином і загальною вільною (ультрафільтрується) платиною в плазмі крові становить 0,5-1,1. Екскретується переважно нирками (у незначних кількостях з жовчю та фекаліями): із сечею виводиться 10-40% дози, що вводиться, протягом 24 год (при болюсному введенні цисплатину в дозі 40-140 мг/м^2 протягом доби), 35-51% - при введенні цисплатину у вигляді 2-3 годин інфузії або 6-8 годин інфузії в дозі 40-100 мг/м^2 протягом 5 днів, 14-30% - при введенні цисплатину в дозах 20, 30, 40 мг/м ^2. Більшість дози, що виділяється із сечею протягом 1 год, є постійним цисплатином. Нирковий кліренс цисплатину перевищує кліренс креатиніну і становить 62 і 50 мл/хв/м2 при введенні цисплатину в дозі 100 мг/м2 у вигляді 2 годин або 6-7 годин інфузії. При тривалому курсі хіміотерапії та призначенні високих доз кумулює. При порушеннях функції нирок та у людей похилого віку (ймовірнозниження ниркової фільтрації) необхідні коригування режиму дозування та зниження дози, т.к. можлива кумуляція та збільшення часу впливу на кістковий мозок. При проведенні діалізу протягом 3 годин після введення цисплатин видаляється з крові.
Показання до застосування
Застосування:Рак яєчника, передміхурової залози, сечового міхура та ниркової балії, молочної залози, тіла та шийки матки, хоріонепітеліома матки, рак шкіри, наднирника, легені, ШКТ, ЛОР-органів, злоякісні новоутворення голови та шиї, нейробластома, лімфогранулематоз, лімфоми, меланома, саркома м'яких тканин, остеогенна саркома, метастатичний асцит, герміногенні пухлини.
Протипоказання
Протипоказання:Гіперчутливість (в т.ч. до інших препаратів, що містять платину), тяжкі порушення функції нирок, гіпоплазія кісткового мозку.
Обмеження до застосування: Оцінка співвідношення ризик-корисність необхідна при призначенні у таких випадках: вітряна віспа, оперізувальний лишай та інші системні інфекції, порушення функції нирок (сечокам'яна хвороба, подагра та ін.), гіперурикемія, поліневрит, порушення слуху, пригнічення функції кісток , попередня цитотоксична або променева терапія, літній вік
Протипоказано при вагітності. На час лікування слід припинити грудне вигодовування.
Побічна дія
Побічні дії:Частота побічних ефектів вказана при введенні цисплатину в дозах 50 мг/м2.
З боку органів шлунково-кишкового тракту: анорексія, порушення смаку, стоматит, нудота, блювання, шлунково-кишкові кровотечі, порушення функції печінки, гіпербілірубінемія.
З боку нервової системи та органів чуття: астенія, судомний синдром, запаморочення,втрата свідомості, гіпорефлексія, парестезії, зниження пропріоцептивної, вібраційної, смакової чутливості, м'язово-спастичний синдром, мієлопатія хребетного стовпа, периферична нейропатія, симптом Лермітта, утруднення при ходьбі, порушення мозкового кровообігу, церебральний артер , набряк соска зорового нерва, зміна колірного відчуття (особливо у жовто-блакитній частині спектру), нерівномірна пігментація сітківки в області жовтої плями, кіркова сліпота, зниження рівноваги, шум у вухах, ототоксична дія (31%).
З боку серцево-судинної системи та крові (кровотворення, гемостаз): мієлодепресія (25-30%): лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія; гемолітична анемія, кровотечі та крововиливи, інфаркт міокарда, тромботична мікроангіопатія, синдром Рейно, набряки нижніх кінцівок, обличчя, серцебиття, тахікардія, гіпотензія, серцева недостатність.
З боку респіраторної системи: кашель, стридорозне дихання.
Порушення з боку сечостатевої системи: нефротоксичність (28-36%), хворобливе, утруднене сечовипускання, мікрогематурія, гіперурикемія, гіперурикозурія, нефропатія, аменорея, пригнічення функції яєчників, азооспермія.
З боку шкірних покривів: алопеція, висипання, еритематозні висипання; при внутрішньовенному введенні - утворення інфільтрату (екстравазату), пошкодження тканин у місці введення (почервоніння, припухлість, некроз, фіброз, рубцювання), целюліт.
Інші: больовий синдром (біль у спині, боці), розвиток інфекцій, гіпертермія, озноб, гіпомагніємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, зниження кліренсу креатиніну, підвищення рівня АСТ, сечовини, сечової кислоти, креатинілазу, зміна рівня; алергічні, у т.ч.анафілактоїдні реакції.
Фармацевтично несумісний з солями алюмінію (при взаємодії спостерігається утворення осаду, що призводить до зниження ефективності). послаблює ефективність імунізації інактивованими вакцинами; при використанні вакцин, що містять живі віруси, посилює реплікацію вірусу та побічні ефекти вакцинації. Посилює (взаємно) нефротоксичність блеоміцину, аміноглікозидів, цефалоспоринів та ін., а також ефекти інших препаратів, що мають нефротоксичну, нейротоксичну та мієлосупресивну дію. Знижує терапевтичну концентрацію антиконвульсантів у плазмі. Можливе маскування ототоксичної дії (шум у вухах і запаморочення) при одночасному застосуванні з антигістамінними препаратами, локсапіном, меклозином, фенотіазинами, тіоксантенами та ін. емії та подагри (необхідне коригування доз останніх). Урикозуричні засоби підвищують ризик нефропатії. Інші мієлотоксичні препарати, променева терапія можуть потенціювати нейтропенію, тромбоцитопенію. Сумісний у комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Маніт зменшує виведення з сечею, при сумісному застосуванні з діуретичними препаратами (фуросемідом та ін) збільшується ризик пошкодження ниркових канальців.
Передозування: Симптоми: нудота, блювання, неврит, виражена депресія кісткового мозку, запаморочення, ниркова, печінкова недостатність, глухота, порушення зору (включаючи відшарування сітківки), кровотечі.
Лікування: госпіталізація, моніторинг життєво важливих функцій; симптоматична терапія; при необхідності - переливання компонентів крові, призначенняантибіотиків широкого спектра дії, введення протиблювотних препаратів: антагоністи серотоніну - ондансетрон, метоклопрамід внутрішньовенно у високих дозах або кортикостероїди (введення цисплатину слід припинити).
Дозування та спосіб застосування
Спосіб застосування та дози:В/в, внутрішньовенно 1 мг/хв при проведенні попередньої та подальшої гідратації або протягом 6-8 годин за умови достатнього діурезу. Дорослим та дітям (у різних схемах застосовують різні дози): 37-75 мг/м^2 одноразово кожні 2-3 тижні; 50-120 мг/м^2 одноразово кожні 3-4 тижні; 15-20 мг/м^2 щодня, протягом 5 днів кожні 3-4 тижні або 75-100 мг/м2 одноразово з інтервалом в 3-4 тижні (не менше 4 курсів); 150 мг/м^2 з інтервалом 3-4 тижнів 1 раз на тиждень по 50-60 мг/м^2 (3-4 тижні). При карциномі легені, плоскоклітинному раку голови та шиї - 60-100 мг/м2 одноразово в 3-4 тижні.
При проведенні реакції Кумбса спостерігається позитивний результат. Необхідно строго розраховувати добову та курсову дозу (особливо при безперервному внутрішньовенному введенні). Не слід вводити інфузійними комплектами, що містять алюмінієві частини. Розчин для внутрішньовенного введення готують, розчиняючи вміст флакона, що містить 10 мг або 50 мг ліофілізованого порошку, у стерильній воді для ін'єкцій об'ємом 10 мл або 50 мл (до концентрації не вище 1 мг/мл). Надалі розбавляють у 0,9% розчині натрію хлориду або 0,9% розчині натрію хлориду, розведеного 5% розчином глюкози в 2-3 рази (розчин повинен містити не менше 0,3% хлориду натрію, що забезпечує стабільність препарату в розчині). Приготовлений розчин стійкий при температурі 27 °C протягом 20 годин, розчин, що залишився у флаконі після взяття частини препарату, стабільний 28 днів у темному місці або протягом 7 днів при денному світлі.
Іншімедичні препарати та лікарські засоби, що застосовуються спільно та/або замість"Цисплатин (Cisplatin)" у лікуванні та/або профілактиці наступних захворювань.