Дифузна В-великліткова лімфосаркома лімфоїдних органів клінічні форми, лікування

дифузна

480 руб. 150 грн. 7,5 дол. ', MOUSEOFF, FGCOLOR, '#FFFFCC',BGCOLOR, '#393939');" onMouseOut="return nd();"> Дисертація, - 480 руб. 10-19 (Московський час), крім неділі

Автореферат -безкоштовно, доставка10 хвилин, цілодобово, без вихідних та свят

Магомедова Амінат Умарасхабовна. дифузна В-великоклітинна лімфосаркома лімфоїдних органів: клінічні форми, лікування: дисертація. доктора медичних наук: 14.00.29 / Магомедова Амінат Умарасхабовна; [Місце захисту: ГУ "Гематологічний науковий центр РАМН"]. - Москва, 2008. - 233 с.: іл.

Введення в роботу

Актуальність проблеми.

Дифузна В-великліткова лімфосаркома (лімфома за класифікацією ВООЗ) (ДБККЛ) є гетерогенною групою лімфатичних пухлин з різними клінічними, морфологічними, імунофенотиповими, цитогенетичними проявами та з різною відповіддю на терапію. Субстратом пухлини є великі В-лімфоїдні клітини з вираженим атипізмом і поліморфізмом, з розміром ядра в два і більше разів, що перевищує розмір ядра малого лімфоциту. Пухлинні клітини в більшості випадків розташовуються дифузно, але можуть бути розкиданими серед зрілих В-лімфоцитів, іноді на тлі Т-клітинного оточення, або формувати осередкові скупчення [Harris NL, 1994].

Клінічно ДБККЛ проявляється ураженням як лімфоїдних (лімфовузлів, мигдалин, селезінки, а також кісткового мозку), так і нелімфоїдних органів.

Морфологічна картина ДБККЛ представлена ​​кількома варіантами: центробласним, імунобласним, анаплазованим, варіантом з Т-клітинним переважанням, а такожрідкісними варіантами: з експресією білка кінази анаплазованої лімфоми (Anaplastic lymphoma kinase – ALK+варіант) та плазмобластним [Harris NL., 1997, Криволапов Ю.А., Леєнман Є.Є., 2006].

Імунофенотип ДБККЛ неспецифічний: відзначається експресія як загальних В-клітинних антигенів (CD19, CD20, CD22, CD79), так і антигенів (CD5, CD10, CD23, CD30, Bcl-2, Bcl-6, ALK), характерних для інших, в тому числі Т-клітинних, лімфатичних пухлин [Криволапов Ю.А., Леєнман Е.Є., 2006, Ковригіна А.М., 2006, Harris NL., 1994, 1997, Leval L, Harris NL. 2003].

Специфічне, тобто. вважається характерним лише ДБККЛ цитогенетичне порушення - перебудова локусу 3q27, за даними літератури зустрічається у 30-40% випадків [Harris NL., 2002, Bea S, 2004]. Інші, звані «знакові» цитогенетичні порушення при ДБККЛ не описані.

Багато зрілоклітинні лімфоми з тією чи іншою частотою трансформуються в ДБККЛ; в термінальній стадії гістологічна картина будь-якого зрілоклітинного лімфопроліферативного захворювання може виглядати як ДБККЛ [Воробйов А.І. Fisher R., 2006, Lau SK. 2006]. У зв'язку з цим деякі випадки, здавалося б, первинної ДБККЛ насправді можуть бути результатом різних зрілоклітинних лімфом.

Враховуючи гетерогенність захворювання, результати лікування хворих на ДБККЛ – різні. За літературними даними загальна 5-річна виживання хворих на ДБККЛ на стандартній терапії коливається від 30 до 90%, залежно від наявності або відсутності тих чи інших прогностичних факторів [Бабичева Л.Г., Піддубна І.В., 2006, Магомедова А.У. ., 2007, Tirelli U, 1998, Philip T, 1998, Jerkeman M, 1999, Wilder RB, 2002, Mounier N, 2003, Pfreundschuh M, 2004, 2006, Fisher R.,2006].

Частини хворим на ДБККЛ потрібно проведення стандартної, а частини пацієнтам - інтенсивної хіміотерапії на першому етапі лікування. Визначити показання як до стандартної, так і до інтенсивної терапії є одним з головних завдань даної роботи.

Оскільки ДБККЛ є збірною групою лімфатичних пухлин, очевидною є необхідність її деталізації, а також виявлення тих особливостей, на які буде орієнтований вибір програм поліхіміотерапії (ПХТ).

У літературі не обговорюється питання залежності результатів лікування хворих на ДБККЛ від локалізації первинного вогнища ураження, крім порівняння випадків з ураженням лімфовузлів (л/в) та всіх інших органів. Тому визначення ролі топіки поразки у прогнозі захворювання є важливим елементом даної роботи.

Все сказане є основою роботи з поділу дифузної В-крупноклітинної лімфосаркоми на ряд форм, зокрема, що відрізняються за відповіддю на терапію.

Мета дослідження: із збірної групи лімфатичних пухлин, об'єднаних у класифікації ВООЗ під назвою дифузна В-великоклітинна лімфома, виділити та охарактеризувати самостійні клінічні форми, що протікають з ураженням лімфоїдних органів; визначити програми лікування, що забезпечують найбільшу ефективність при кожній із них.

Завдання дослідження:

на підставі клінічної характеристики, морфологічних, імунофенотипічних, цитогенетичних ознак виділити клініко-морфологічні форми ДБККЛ із ураженням лімфоїдних органів з метою вироблення показань до конкретних програм терапії;

оцінити ефективність модифікованої програми NHL-ВFM-90 у хворих із різними клінічними формами ДБККЛ, які мають фактори поганого прогнозу;

оцінити токсичність модифікованоїпрограми NHL-BFM-90 та відпрацювати необхідну терапію ускладнень;

визначити прогностичні фактори, що впливають на результати лікування хворих на ДБККЛ з ураженням лімфоїдних органів.

Наукова новизна роботи.

Вперше виділено та охарактеризовано окреслені форми ДБККЛ з локалізації первинного або переважного вогнища ураження, на які можуть бути орієнтовані програми лікування: з локальним ураженням периферичних л/в, з первинним ураженням мигдаликів, з первинним ураженням селезінки, з генералізованим ураженням л/у ( IV ст за класифікацією Енн-Ербор) без залучення кісткового мозку (к/м), з генералізованим ураженням л/в (IV ст.) із залученням до/м.

Показано, що лімфосаркома з наявністю осередкового зрілоклітинного ураження до/м і транслокації t(14;18)(q32;q21) є окремою формою пухлини і, можливо, її слід вважати результатом трансформації фолікулярної лімфоми.

Зазначено, що з ДБККЛ немає специфічного імунофенотипу. Вважається характерним лише ДБККЛ цитогенетичне порушення - перебудова локусу 3q27 відзначалося лише в 9,6% хворих, а множинні хромосомні порушення було виявлено 75,7% випадків.

Виявлено, що основним морфологічним варіантом ДБККЛ є центробласний, який був представлений у 86,4% випадків. Інші варіанти (анаплазований, імунобластний, варіант з Т-клітинним переважанням та ALK+) були виявлені значно рідше - у 6,4%, 4,3%, 2,1% та 0,7% випадків, відповідно.

Доведено, що програма СНОР-21/R+CHOP-21 з подальшою променевою терапією на залучені зони ефективна у хворих на ДБККЛ без ознак несприятливого прогнозу: з локальним ураженням периферичних л/в без масивного ураження та з нормальною концентрацією ЛДГ, з первиннимураженням селезінки (після спленектомії) без проростання в сусідні органи/тканини і без збільшених віддалених л/в, з первинним ураженням мигдаликів без ознак проростання пухлини та нормальною концентрацією ЛДГ.

Встановлено, що спленектомія у хворих на ДБККЛ з первинним ураженням селезінки є діагностичною операцією, при цьому стає і першим етапом лікування.

Вперше з ефектом застосована модифікована програма NHL-BFM-90 у хворих з ознаками несприятливого прогнозу: при первинному ураженні мигдаликів, при локальному ураженні периферичних л/в та первинному ураженні селезінки (після спленектомії), але мають при цьому ознаки несприятливого прогнозу. Крім того, вперше продемонстровано високу ефективність інтенсивної (модифікованої програми NHL-BFM-90) терапії у хворих на ДБККЛ у групі з генералізованим ураженням л/в без залучення до/м, на якій загальна 3-річна виживаність склала 70% проти 0% на стандартній терапії СНОР-21/R+CHOP-21

Застосування інтенсивної терапії (модифікованої програми NHL-BFM-90) у хворих на ДБККЛ було забезпечено реанімаційною підтримкою та гемодіалізом.

Виявлено, що локалізація первинного чи переважного вогнища ураження при ДБККЛ є вирішальним прогностичним чинником за умов запропонованих програм лікування.

Доведено, що саркомне ураження до/м у хворих на ДБККЛ є незалежною ознакою несприятливого прогнозу.

Науково-практична цінність роботи.

Виділено клінічні форми ДБККЛ з локалізації первинного або переважного вогнища ураження, на які орієнтований вибір терапії: з локальним ураженням периферичних л/в, з первинним ураженням мигдаликів, з первинним ураженням селезінки, з генералізованим ураженням л/в (III-IVст.) без залучення до/м, з генералізованим ураженням л/в (IV ст.) із залученням до/м.

Показано, що лімфосаркома з наявністю осередкового зрілоклітинного ураження до/м і транслокації t(14;18)(q32;q21) є окремою формою пухлини і може вважатися результатом трансформації фолікулярної лімфоми.

Розроблено алгоритм діагностики, відпрацьовано тактику терапії хворих на ДБККЛ; визначено показання до стандартної та інтенсивної хіміотерапії.

Встановлено, що спленектомія у хворих на ДБККЛ з первинним ураженням селезінки є діагностичною операцією та першим етапом лікування.

Доведено ефективність модифікованої програми NHL-BFM-90 за певних клінічних форм ДБККЛ з наявністю ознак поганого прогнозу. Виявлено незалежну ознаку несприятливого прогнозу – саркомну поразку до/м.

Інтенсивна терапія (модифікована програма NHL-BFM-90) у хворих на ДБККЛ була забезпечена реанімаційною підтримкою, гемодіалізом.

Впровадження в практику. Розроблений протокол обстеження та лікування хворих на дифузну В-крупноклітинну лімфосаркому використовується в клінічній практиці відділення хіміотерапії гематологічних захворювань та інтенсивної терапії, а також інших відділень ГНЦ РАМН.

Апробація дисертації.

Основні положення дисертації обговорювалися на семінарах у відділенні хіміотерапії гематологічних захворювань та інтенсивної терапії (ХДЗІІТ) ДНЦ РАМН, використовувалися в лекціях для клінічних ординаторів та практичних лікарів, які проходили стажування в ДНЦ РАМН, а також для курсантів кафедри гематологічних захворювань. .

Обсяг та структура дисертації.

Дисертацію викладено на 276 сторінках машинописноготексту, складається з вступу, 5 розділів, висновків, висновків, списку літератури, додатку. Роботу ілюстровано 44 таблицями, 78 рисунками. Бібліографічний покажчик включає 29 вітчизняних та 269 зарубіжних літературних джерел.

Дисертацію виконано у відділенні хіміотерапії гемобластозів та інтенсивної терапії (керівник – к.м.н. С.К. Кравченко, зав. відділенням заслужений лікар РФ, А.М. Кременецька) при науковій співпраці з іншими відділеннями та лабораторіями ДНЦ РАМН (директор – академік А. І. Воробйов).