Дякуємо за перегляд – ви можете забруднити руки своїм батьком ктивного мочового пузыря
Урологічна клініка (зав. – член-кор. РАМН проф. Є.Б.Мазо) ГОУ ВПО українського державного медичного університету МОЗ та СР РФ, Москва
Спорідненість антихолінергічних препаратів до підтипів М1, М2 та М3 мускаринових рецепторів [19-21]
Препарат
Троспію хлорид
Оксибутінін
Толтеродін
Основними ферментами, що беруть участь у метаболізмі більшості лікарських препаратів, є ферменти групи цитохрому P-450. Препарати, які метаболізуються одним ферментом, конкурують один з одним за зв'язок з його активним центром, що обумовлює можливість зміни різних параметрів дії подібних препаратів при сумісному прийомі. Оксибутинін і толтеродин метаболізуються ферментами з групи цитохрому P-450: оксибутинін ферментом CYP3A4, а толтеродин CYP2D6 [20, 25], в той час як троспію хлорид лише в незначній мірі піддається його метаболізму [26], що визначає лікарськими препаратами. Таким чином, застосування троспію хлориду особливо показано пацієнтам, які постійно приймають кілька медикаментозних препаратів, що особливо актуально у групі хворих похилого віку. Іншим важливим наслідком зазначених особливостей метаболізму троспію хлориду є виділення більшої частини (до 80%) препарату із сечею у незміненому вигляді, тоді як для оксибутинину та толтеродину цей показник не перевищує 5%. Накопичення троспію хлориду в сечовому міхурі може призводити до додаткового місцевого впливу, існування якого показано в дослідженнях його внутрішньоміхурового застосування [27, 28]. Щільність мускаринових рецепторів в уротелії значно вища порівняно з тканиною детрузора, і уротелій здатний впливати на підлеглігладком'язові клітини [29]. Все це є одним із пояснень меншої кількості системних побічних ефектів та кращої переносимості троспію порівняно з іншими антихолінергічними препаратами [30]. Період напіввиведення троспію хлориду в середньому становить від 12 до 18 годин, препарат не кумулюється [31], що дозволяє приймати його 2 або 3 рази на день. Клінічний ефект від застосування препарату відзначається на 3 добу від початку лікування і досягає свого максимуму в період з 3 по 7 добу. Таким чином, троспію хлорид є зручним у застосуванні препаратом. Ефективність та безпека троспію хлориду показана більш ніж у 20 дослідженнях у Європі, в яких взяли участь загалом понад 10 000 пацієнтів [32], а у США в даний час проводяться клінічні випробування даного препарату 3-ї фази. Cardozo та співавт. досліджували ефективність троспію хлориду (20 мг 2 рази на день) у плацебо-контрольованому рандомізованому, двічі сліпому багатоцентровому дослідженні, що включало 208 пацієнтів з ГМП та уродинамічно підтвердженою ідіопатичною гіперактивністю детрузора [33]. У групі пацієнтів, які отримували троспію хлорид, відмічено статистично достовірне порівняно з групою отримували плацебо збільшення цистометричної ємності та обсягу сечового міхура при першому скороченні детрузора, а кількість пацієнтів, які повідомляли про значне поліпшення свого стану, серед троспію хлорид, що отримували, було в 3 рази більше. Частота побічних ефектів порівнянна в обох групах. В іншому великому подвійному сліпому, плацебо-контрольованому рандомізованому дослідженні, що включало 309 пацієнтів, про повне звільнення від симптомів захворювання або значне полегшення свого стану повідомили 59% приймали троспію хлорид і 23% приймали плацебо [34]. Відсотоктих, хто відмовився від продовження лікування у зв'язку з наявністю побічних ефектів, серед отримували троспію хлорид виявився в 2 рази нижчим порівняно з тими, хто отримував плацебо (4 і 8% відповідно). Подібні результати отримані при застосуванні троспію у пацієнтів із ушкодженнями спинного мозку та гіперактивністю детрузора [35]. При оцінці ефективності та безпеки троспію хлориду у пацієнток з ургентним нетриманням сечі, а також впливу прийому препарату на якість життя хворих виявлено суттєве зниження кількості епізодів нетримання, що супроводжувалося значним підвищенням якості життя, при цьому хорошу та відмінну переносимість препарату відзначили 89,5% пацієнток. [36]. Таким чином, троспію хлорид є ефективним і безпечним препаратом для лікування пацієнтів з ГМП, прийом якого призводить як до суб'єктивного поліпшення стану хворих, так і до позитивних змін, що визначаються при об'єктивному обстеженні. Було проведено кілька досліджень, у яких порівнювали ефективність та безпеку троспію хлориду та оксибутинину [37–40]. Hofner та співавт. вивчали ефективність, безпеку та переносимість троспію порівняно з оксибутиніном у 52-тижневому двічі сліпому багатоцентровому дослідженні, в якому взяли участь 358 хворих на ГМП [37]. Ефективність обох препаратів виявилася приблизно рівною, проте частота побічних ефектів виявилася суттєво нижчою серед тих, хто приймав троспію хлорид (47,9 і 58,9% відповідно), причому сухість у роті відзначали 50% хворих, які отримували оксибутинін, і лише 33% хворих, які отримували троспію хлорид. При порівнянні ефективності та безпеки застосування троспію хлориду та оксибутинину у пацієнтів з гіперактивністю детрузора, що розвинулася внаслідок пошкодження спинного мозку, також не було відзначено суттєвих відмінностей уефективності препаратів, але частота побічних ефектів та зумовлених ними відмов від продовження лікування була значно вищою серед тих, хто приймав оксибутинін [38]. Junemann та співавт. порівнювали ефективність та переносимість троспію хлориду та толтеродину у плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні, що включало 234 пацієнти з ГМП [41]. Зниження частоти сечовипускань відмічено в обох групах, однак лише в групі, яка отримувала троспію хлорид, ці відмінності виявились статистично достовірними. Переносність обох препаратів була порівнянною. Результати проведених досліджень дозволяють стверджувати, що троспію хлорид не поступається ефективності іншим антихолінергічним препаратам, при цьому його прийом супроводжується меншою кількістю побічних ефектів. Кількість побічних ефектів і відповідно переносимість є вкрай важливими характеристиками антихолінергічних препаратів, оскільки їх прийом зазвичай є тривалим. Усі препарати з цієї групи призводять до розвитку низки аналогічних побічних ефектів, пов'язаних із системною антихолінергічною дією. Найбільш частими з подібних явищ є сухість у роті, порушення акомодації та запори, водночас у частини хворих, особливо у літніх пацієнтів, на перший план нерідко виходять побічні ефекти, пов'язані із впливом препаратів на функцію центральної нервової системи (ЦНС) [42 43]. З огляду на описані раніше особливості структури троспію хлориду було висунуто припущення про відсутність у даного препарату центральних ефектів на відміну від оксибутинину та толтеродину, що було підтверджено у кількох дослідженнях. У дослідженні Pietzko та співавт. 12 здорових добровольців отримували перорально оксибутинін та троспію хлорид, а також троспію хлорид внутрішньовенно [44]. Дію на ЦНС оцінювали за допомогоютопографічної кількісної електроенцефалографії. При порівнянні з вихідними показниками застосування оксибутинину призводило до змін електричної активності головного мозку, що виявлялися у формі статистично значущого зниження альфа- та бета-активності, після перорального та внутрішньовенного застосування троспію хлориду подібні ефекти були відсутні. Автори роблять висновок, що у зв'язку з тим, що троспію хлорид є четвертинним аміном, його проникнення через гематоенцефалічний бар'єр з подальшим розвитком центральних побічних ефектів є малоймовірним. Тодрова і співавт. порівнювали дію оксибутинину, толтеродину та троспію хлориду на ЦНС із застосуванням топографічної кількісної електроенцефлографії у 64 здорових чоловіків у трьох різних ситуаціях: при закритих очах, при відкритих очах і на тлі розумової напруги [45]. Пацієнти суб'єктивно не відзначали відмінностей у переносимості препаратів, водночас за даними електроенцефалографії прийом оксибутинину супроводжувався значним пригніченням електричної активності мозку, тоді як серед хлорид і толтеродин, які приймали троспію, подібних змін не відзначено. Herberg оцінював дію оксибутинину, пропіверину, толтеродину та троспію хлориду на функцію ЦНС, у тому числі на здатність до концентрації уваги, реакції на зовнішні подразники та зорової орієнтації, а також на координацію рухів [46]. Результати дослідження показали, що троспію хлорид і плацебо не впливають на перелічені параметри, у той час як прийом інших антихолінергічних препаратів, що досліджувалися, порушує їх. Найбільш виражені зміни при прийомі оксибутинину, пропіверину та толтеродину були виявлені у здатності до концентрації уваги. Таким чином, прийом троспію хлориду не призводить до порушеньфункції ЦНС як за даними нейрофізіологічних, так і клінічних обстежень, що пояснюється нездатністю гідрофільної молекули даного препарату проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Таким чином, троспію хлорид є ефективним та безпечним препаратом для лікування хворих на ГМП. Хімічна структура препарату, що належить до групи четвертинних амінів, зумовлює нездатність його проникати через гематоенцефалічний бар'єр, наслідком є відсутність центральних побічних ефектів, що підтверджено низкою досліджень. Троспію хлорид лише незначною мірою піддається метаболізму в печінці і більша частина препарату виводиться у незміненому вигляді із сечею, що обумовлює низьку ймовірність взаємодії з різними препаратами на рівні метаболізму при спільному прийомі, а накопичення препарату у сечовому міхурі та місцевий вплив, можливо, є причиною його високої ефективності та невеликої кількості системних побічних ефектів. Період напіввиведення препарату дозволяє приймати його 2-3 рази на добу. Ефективність та безпека троспію хлориду показані у кількох десятках досліджень у Європі та США, у більш ніж 10 тис. хворих. Результати прямого порівняння ефективності та переносимості троспію хлориду з іншими антихолінергічними препаратами, оксибутиніном та толтеродином свідчать про приблизно рівну ефективність цих препаратів, у той же час при прийомі троспію відзначаються менша кількість та вираженість побічних ефектів порівняно з оксибутиніном. Все це дозволяє вважати троспію хлорид одним із препаратів першого вибору у фармакотерапії хворих на ГМП, призначення якого особливо показано літнім пацієнтам, а також хворим, які приймають кілька лікарських препаратів одночасно.
Література 1.Abrams P, Cardozo L, Fail M та ін. Neurourol Urodyn 2002; 21: 167. 2. Voelker R. JAMA 1998; 280: 951. 3. Milsom I, Abrams P, Cardozo L та ін. BJU Int 2001; 87: 760. 4. Stewart W, Herzog AR, Wein A та ін. Neurourol Urodyn 2001; 20: 406. 5. Ekelund P, Grimby A, Milsom I. BMJ 1993; 306: 1344. 6. Kobelt G. Urology 1997; 50 Suppl: 100-10. 7. Brown JS, Posner SF, Stewart AL. J Am Geriatr Soc 1999; 47: 980-8. 8. DuBeau CE, Kiely DK, Resnick MN. J Arm Geriatr Soc 1999; 47: 989-94. 9. Sugan E, Cohen SJ, Bland DR та ін. J Am Geriatr Soc 200; 48: 413-6. 10. Мазо Є.Б., Кривобородов Г.Г. Гіперактивний сечовий міхур. М: Віче, 2003. 11. Ouslander JG. N Engl J Med 2004; 350: 786-99. 12. Yoshimura N, Chancellor MB. J Urol 2002; 168: 1897-913. 13. Friebe TP, Mutschler E, Lambrecht G. Pharm Z Wiss 1993; 1: 3–11. 14. Igawa Y. Urology 200; 55 (Suppl. 5A): 47–9. 15. Schwantes U, Topfmeier P. Int J Clin Pharmacol Ther 1999; 37: 209-18. 16. Nilvebrant L. Rev Contemp Pharmacother 2000; 11: 13–27. 17. Scarpero HM, Dmosgowski RR. Current Urology Rep 2003; 4: 421-8. 18. Dmocgowski RR, Appell RA. Urology 200; 56 (Suppl. 6A): 41–9. 19. Ensing K, de Zeeuw RA, Hout WG та ін. Eur J Clin Pharmacol 1989; 37: 507-12. 20. Brynne N, Stagl MM, Hallen B et al. Int J Clin Pharmacol Ther 1997; 35: 287-95. 21. Eglen RM, Watson N. Pharmacol Toxicol 1996; 778: 59-68. 22. Hellstrom K, Rosen A, Soderlund K. Scand J Gastroenterol 1970; 5: 585-92. 23. Schladitz-Keil G, Spagn H, Mutschler E. Drug Res 1986; 36: 984-7. 24. Schmidt T, Wickner R, Keiffer A та ін. Gut 1994; 35: 27-33. 25. Оксибутинін хлориду (Дітропан XL) передає інформацію. Raritan, NJ: Ortho0McNeil Pharmaceutical, Inc. 2000. 26. Beckmarm-Knopp S, Rietbrock S, Weygenmeyer Rта ін. Pharmacol Toxicol 1999; 85: 299–304. 27. Walter P, Grosse I, Bihr AM та ін. Нейрол Уродин 1999; 18: 447–53. 28. Froglich G, Burmeister S, Wiedemann A та ін. Drug Res 1998; 48: 486–91. 29. Hawthorn MH, Chapple CR, Cock M, Chess-Williams R. Br J Pharmacol 2000; 129: 416–9. 30. Наукова монографія Спазмоліт.0 (троспію хлорид). Кельн, Німеччина: Madaus AQ. Fusgen I, Hauri D. Int J Clin Pgarmacol Ther 2000; 38: 223–34. 32. Гофнер К, Оельке М, Макгтенс С, Грюневальд. World J Urol 2001; 19: 336–43. 33. Cardozo L, Cgapple CR, Toozs-Hobson P та ін. BMJ Int 2000; 85: 659 64. 34. Alloussi S, Laval KU, Eckert R та ін. J Clin Res 1:43951. Stohrer M, Bauer P, Giannetti BM та ін. Urol Int 1991; 47: 138–43. 3 Strong ME, Garcia Matres MJ, Gonzalez Romajaro V та ін. Arch Esp Urol 2000; 53(2): 125–36. 37. Hofner K, Halaska M, Primus G та ін. Нейрол Уродин 2000; 19: 487–8. 38. Madersbacher H, Stohrer M, Richter R та ін. BJU Int 1995; 75(4): 452–6. 39. Osca-Garcia JM, Agullo M, Sugranes J та ін. УРОД А 1997; 10: 40–4. 40. Halaska M, Ralph G, Wiedemann A та ін. World 1 Urology 2003; 20: 392–9. 41. Junermann KP, Al-Shukri S. Neurol Urodyn 2000; 19: 488–90. 42. Едвардс К.Р., О'Коннор Дж.Т. J Am Geriatr Soc 2002; 50: 1165–6. 43. Katz IP, Sands LP, Bilker W et al. J Am Geriatr Soc 1998; 46: 8–13. 44. Pietzko A, Simpfel W, Schwantes U та ін. Eur J Clin Pharmacol 1994; 47: 337–43. 4 Тодорова A, Vonderheid-Guth B, Dimpfel W. J Clin Pharmacol 2001; 41: 636–44. 4 Герберг KW. Med Welt 1999; 50: 217–22.