Досвід п’ятирічного застосування препарату ребіф 44 мкг у лікуванні форм розсіяного ремітуючих
Повернутись до номера
Досвід п'ятирічного застосування препарату ребіф 44 мкг у лікуванні форм, що ремітують, розсіяного склерозу.
Автори: С.К. Євтушенко, А.Б. Грищенко, І.Е. Мурадян Донецький національний медичний університет ім. М. Горького; Інститут невідкладної та відновлювальної хірургії ім. В.К. Гусака АМН України, м. Донецьк Рубрики: Неврологія Розділи: Довідник фахівця
Авторами представлений досвід застосування препарату ребіф у дозі 44 мкг у пацієнтів із РС. Ефективність терапії оцінювалася за наявністю та частотою екзацербацій, наростанням або зменшенням ступеня інвалідизації згідно з шкалою EDSS, накопиченням вогнищ демієлінізації та активністю процесу (за даними МРТ головного мозку з внутрішньовенним контрастуванням омнісканом у динаміці).
розсіяний склероз, пацієнти, лікування, ребіф.
Розсіяний склероз (РС) відноситься до групи хронічних прогресуючих демієлінізуючих захворювань ЦНС, характеризується утворенням множинних розсіяних запальних вогнищ демієлінізації (бляшок) в білій речовині головного і спинного мозку, переважним ураженням осіб молодого працездатного віку, швидко призводить до стійкої інвалідизації . В останні роки РС пропонують відносити до аутоімунно-дегенеративних захворювань на підставі результатів численних досліджень, що довели постійну активність патологічного процесу, основними показниками якої є виникнення нових вогнищ демієлінізації та прогресування атрофії головного мозку, що зберігаються порушення в імунній системі під час клінічних ремісій.
В даний час найбільш загальновизнаною вважається мультифакторна етіологія захворювання,що полягає в несприятливому поєднанні факторів зовнішнього середовища (кліматогеографічних, токсичних, дієтичних, інфекційних та ін) і генетичної схильності, що включає особливості імунної відповіді і певний вид метаболізму - схильність до прискореного катаболізму білків при недостатності функції мієлінпродукуючих олігопа реакції та демієлінізація.
Основною гіпотезою імунопатогенезу РС є припущення про активне проникнення через пошкоджений гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ), активованих до антигенів мієліну Т-лімфоцитів. Показник порушення проникності гематоенцефалічних бар'єрів — поява в сироватці крові та спинномозкової рідини хворих на антигени мозку. Головними аутоантигенами є: основний білок мієліну, мієлінасоційований глікопротеїн, мієлінолігодендроцитарний глікопротеїн, протеоліпідний протеїн та інші. В результаті взаємодії антигенів та антитіл Т1-лімфоцити починають продукувати прозапальні цитокіни: ІЛ-1, ІЛ-2, ФНП-α, інтерферон-γ, лімфотоксин, які відіграють основну роль у хронізації запального та аутоімунного процесу в ЦНС. ФНП-α є основним патогенним фактором у розвитку РС, посилюючи експресію молекул адгезії та антигенпредставлення на ендотелії судин, підвищуючи проникність ГЕБ, активуючи клітини мікро- та астроглії, сприяючи загибелі олігодендроцитів та нейронів, активуючи синтазу оксид пов'язаної з активацією мікроглії. У той же час Т2-лімфоцити секретують протизапальні цитокіни - ІЛ-4, ІЛ-10, ІЛ-13, що мають антагоністичну дію по відношенню до Т1-лімфоцитів, надаючи стимулюючий вплив на диференціювання Т-лімфоцитівбік Т2-профілю.
Існує думка, що активність захворювання обумовлена дисбалансом між прозапальними та протизапальними цитокінами. Саме на цьому і заснована сучасна імуномодулююча терапія, метою якої є запобігання загостренням, збільшення тривалості ремісій і, отже, уповільнення накопичення неврологічного дефіциту. На сьогоднішній день лідируюче положення серед препаратів патогенетичної терапії розсіяного склерозу займають препарати інтерферону - β-ІНФ-1b (бетаферон і бетасерон) і β-ІНФ-1а (ребіф та авонекс) та глатірамера ацетат (копаксон). Бетаферон - β-ІНФ-1b - генно-інженерна форма, одержувана методом рекомбінації ДНК людини зі штаму Е.соli, ребіф та авонекс - β-ІНФ-1a, синтезований з клітин яєчників хом'яка. β-ІНФ-1а ближче за будовою до натурального β-ІНФ, що обумовлює більшу активність та кращу переносимість, ніж β-ІНФ-1b. Механізм дії β-ІНФ-1а та β-ІНФ-1b однаковий і полягає в пригніченні проліферації Т-клітин, зниженні рівня прозапальних цитокінів (ФНП-α, ІНФ-γ, ІЛ-1, ІЛ-2), збільшенні рівня протизапальних цитокінів ( ІЛ-4, ІЛ-10 та ін.). Крім того, бетаферони гальмують реплікацію вірусів, перешкоджають демієлінізації, розвитку гліозу, уповільнюють атрофію мозку, тим самим запобігаючи наростанню стійкого неврологічного дефіциту та ступеня інвалідизації. Копаксон - єдиний препарат, що має антигенспецифічність і складається з чотирьох амінокислот: аланіну, глутаміну, лізину та тирозину. Його дія заснована на конкурентній взаємодії з молекулами антигенуявлення та витіснення з тримолекулярного комплексу основного антигену - загального білка мієліну.
Застосування превентивної терапії обмежено ступенем інвалідизації, що визначається за допомогою шкалиінвалідизації Куртцька (EDSS). Так, бетаферон показаний хворим зі ступенем тяжкості за шкалою EDSS до 6,5 балів, ребіф - до 6 балів, авонекс - до 5 балів, копаксон - до 5,5 балів. Протипоказаннями до призначення імуномодулюючої терапії є вагітність або планування вагітності, лактація, епісиндром, виражена депресія, схильність до суїциду, виражені алергічні реакції, особливо до білкових препаратів, злоякісні новоутворення, порушення функції печінки та ін.
На базі ангіоневрологічного відділення ІНВГ АМН України ім. В.К. Гусака протягом 5 років нами спостерігалося 9 хворих на РС — 5 жінок і 4 чоловіки віком від 20 до 40 років, які отримували імуномодулюючу терапію препаратом ребіф у дозі 44 мкг 3 рази на тиждень. Підставою для призначення імуномодулюючої терапії даним пацієнтам було встановлення достовірного діагнозу розсіяного склерозу, згідно з критеріями McDonald et al. (2005), ремітуючий характер захворювання, ступінь тяжкості за шкалою EDSS до 5 балів, відсутність протипоказань, вік хворих від 18 до 50 років. Клінічно ізольований синдром (як дебют РС) був зареєстрований у 5 із 9 хворих: невропатія зорових нервів – 2 чол., поліневропатія –2 чол., гостра трансверзивна мієлопатія – 1 чол. Проміжок часу між дебютом та розгорнутою клінічною картиною РС становив від 6 місяців до 5 років. Всім пацієнтам було виконано ретельне соматичне обстеження, досліджувалися загальноклінічні, біохімічні показники крові та ліквору, виконувалось дослідження методом спричинених зорових та слухових потенціалів. З 2003 по 2005 р. препарат приймали 3 пацієнтки. У всіх був відзначений позитивний ефект як зменшення частоти загострень, стабілізації стану.1 пацієнтка з вагою стану 3,5–4,0 бала приймала ребіф1,5 року. Під час вагітності та у перші 2 місяці лактації препарат було відмінено, а в подальшому лікування продовжено. Унікальність цього випадку в тому, що ні під час вагітності, ні протягом післяпологового періоду загострень не було. 2 жінки приймали препарат з 2003 по 2005 рр., але надалі припинили прийом через відсутність фінансових коштів. Однак і після відміни препарату загострень протягом 2 років зафіксовано не було. З 2006 по 2007 рр. препарат приймали 3 жінки та 2 чоловіків віком від 22 до 29 років. Ступінь тяжкості за шкалою EDSS становив 3,0–4,5 бали. У цих пацієнтів переважали порушення функції пірамідної системи, мозочка, больової та вібраційної чутливості (зниження до 6-10 с), стовбурових функцій. У клініці домінували: атаксія, геміпарез, порушення вібраційної та больової чутливості. Відповідно до загальноприйнятих рекомендацій, розпочинати прийом препарату рекомендується методом титрування дози, проте наші пацієнти прийом ребіфу почали з дози 22 мкг підшкірно до 3 р./тиж. протягом тижня без будь-яких ускладнень, потім дозу було підвищено до 44 мкг п/к 3 р./тиж. Щомісяця оцінювався неврологічний статус. МРТ головного мозку проводилася 1 раз на 6 місяців. Загалом препарат переносився добре. Однак у 3 осіб протягом перших 3 тижнів прийому препарату відзначалася помірна гіперемія у місцях ін'єкцій, грипоподібний синдром не був зафіксований. У всіх пацієнтів на фоні прийому ребіфу загострень не було. Позитивний ефект підтверджений результатами повторного МРТ-дослідження головного мозку з внутрішньовенним контрастуванням омнісканом. Збільшення кількості та розмірів вогнищ не відзначено, спостерігалося зменшення розмірів старих вогнищ та відсутність накопичення контрасту, що говорило про відсутність активності процесу у всіх пацієнтів.На тлі імуномодулюючої терапії, що проводиться, відзначено поліпшення у вигляді зменшення ступеня атаксії, вираженості парезів, чутливих розладів, зафіксовано поліпшення вібраційної чутливості до 10-12 с. Цій групі пацієнтів препарат безоплатно виділявся фірмою. Потім через рік усі 5 осіб продовжили прийом препарату за державною програмою.
Таким чином, наше спостереження показало ефективність та безпеку ребіфу у лікуванні розсіяного склерозу, про що свідчить зниження частоти, вираженості та тривалості загострень, хорошу переносимість препарату. Дані результати підтверджують доцільність застосування імуномодулюючої терапії для лікування переважно ремітуючих форм розсіяного склерозу.
1. Гусєв Є.І., Дьоміна Т.Л., Бойко О.М. Розсіяний склероз. - М., 1997.
2. Алан Дж.Томпсон, Полман К., Холфельд Р. Розсіяний склероз: клінічні аспекти та спірні питання. - СПб., 2001.
3. Завалішин І.А., Переседова А.В. Порівняльний аналіз ефективності імуномодулюючої терапії розсіяного склерозу ребіфом 22 мкг, бетафероном та копаксоном (результати 3 років лікування) // Розсіяний склероз. - 2007. - № 4. - С. 99-106.
4. Волошина Н.П., Левченко І.Л. Фармакоекономічне обгрунтування патогенетичного лікування розсіяного склерозу - Міжнародний неврологічний журнал. - 2006. - № 4 (8). - С. 91-98.
5. Шмідт Т.Є. Основні методи патогенетичної терапії розсіяного склерозу//Міжнародний неврологічний журнал. - 2006. - № 3 (7).
6. Panitch H., Goodin DS, Francis G. et al. Рандомізоване порівняльне дослідження різних режимів дозування бета-1а інтерферону при розсіяному склерозі // Neurology. - 2002. - 59. - 1496-1506.
7. Марк З. Фрідман. Імуномодулюючіпрепарати на лікування розсіяного склерозу: сьогодні й у майбутньому // Expert Opin. Pharmacother. - 2006. - 7 (Suppl. 1). - S1-9.
8. Sandberg-Wollheim M., Frank D. та ін. Pregnancy outcomes під час лікування з interferon beta-1a в пацієнтів з широким склерозом // Neurology. - 2005. - 65. - 802-806.
9. Kappos L., Traboullsee A. та ін. Long application of interferon-beta-1a for hypodermic introduction at patients with remitting current of multiple sclerosis // Neurology. - 2006. - 67. - 944-953.