Екстрапінеальний синтез мелатоніну
Широта біологічних ефектів МТ ставила під сумнів те що, що МТ продукується лише пінеальної залозою. Кількість гормону, що виробляється в епіфізі, явно недостатньо для забезпечення всіх фізіологічних ефектів МТ. Також з'явилися дані про те, що після видалення пінеальної залози МТ ідентифікується у плазмі та сечі лабораторних тварин. Це вказувало можливість екстрапінеального синтезу МТ. Однак пінеальну залозу тривалий час продовжували розглядати як єдине джерело МТ в організмі.
Прогрес у розвитку знань про екстрапінеальні джерела МТ значною мірою пов'язаний з розробкою та отриманням специфічних антитіл до індолілалкіламінів. Як тільки такі антитіла стали доступними для дослідників, МТ, його попередники, а також пов'язані з ними каталітичні ферменти поступово виявили в екстрапінеальних тканинах. Спочатку вони були ідентифіковані в структурах, анатомічно пов'язаних з зорової системою, - сітківці та Гардеріанової залози. Беручи до уваги той факт, що ентерохромафінні клітини шлунково-кишкового тракту (ЄС-клітини) є головним депо серотоніну - основного попередника МТ в організмі, Н. Т. Райхлін та І. М. Квітної припустили можливість вироблення МТ цими клітинами. Застосування методів біологічного тестування, тонкошарової хроматографії, гістохімічного фарбування та імуногістохімічного аналізу дозволило цим дослідникам вперше ідентифікувати МТ у клітинах ЄС.
Пізніше результати українських науковців підтвердили інші дослідники. Так, Bubenik також виявив МТ практично у всіх ділянках шлунково-кишкового тракту щурів і гоже звернув увагу на збіг розподілу МТ та локалізації серото-нін-продукуючих аргентафіннихЕС-клітин. Крім того, той факт, що ключовий фермент синтезу МТ - гідроксиіндол-О-метил-трансферазу (ГІОМТ) - був виявлений у кишечнику, підтверджує синтез МТ, а не просто його пасивне депонування з кровотоку. Проведений математичний аналіз дозволяє вважати, що загальна кількість ЕС-клітин на всьому протязі кишечника значно більша, ніж можлива кількість МТ-продукуючих клітин у пінеальній залозі. Huether вважає, що шлунково-кишковий тракт птахів та ссавців містить принаймні у 400 разів більше МТ, ніж пінеальна залоза. Ці дані, а також той факт, що в ЄС-клітинах міститься 95% всього ендогенного серотоніну – головного попередника МТ, – дозволяє розглядати ЄС-клітини як основне джерело МТ в організмі людини та тварин.
Таким чином, в даний час твердо встановлено, що пінеальна залоза не є монопольним органом виробітку МТ. Зміст МТ в організмі обумовлено не лише секрецією піне-алоцитів, а й екстрапінеальними джерелами його синтезу. Клітини, що синтезують МТ та його головний попередник - серотонін, розташовуються не тільки в шлунково-кишковому тракті. Наявність цих гормонів було зареєстровано в нейроендокринних клітинах повітроносних шляхів, під печінковою капсулою, у кірковому шарі нирок, уздовж кордону між кірковою та мозковою речовиною надниркових залоз, у парагангіях, жовчному міхурі, яєчниках, ендометрії, плаценті, внутрішньому вусі. В останні роки МТ був виявлений і в неендокринних клітинах, а саме в опасистих клітинах, великих гранулярних лімфоцитах - природних кілерах (NK-клітинах), еозинофільних лейкоцитах, тромбоцитах, ацинарних клітинах підшлункової залози, ретикулоепітеліальних клітинах тимусу.
Отримані дані дозволили висловити ідею проможливу гормональну функцію неендокринних клітин як єдиний загальнобіологічний феномен. Це, своєю чергою, може бути додатковим підтвердженням еволюційної давнини гормонів, які, очевидно, з'явилися до поділу секреторної функції на ендокринну і экзокринную. Відомо, що в онтогенезі біогенні аміни виявляються на ранніх стадіях ембріогенезу, відіграючи особливу роль внутрішньоклітинних гормонів, які контролюють процеси клітинного поділу. Багато фахівців справедливо вважають, що детальне вивчення гормональної функції неендокринних клітин дасть можливість повніше уявити міжклітинні механізми адаптації та компенсації функціональних розладів, що виникають в організмі в процесі його життєдіяльності. Функціонально МТ-продукуючі нейроендокринні клітини є складовою дифузної нейроендокринної системи (ДНЕС) як універсальної системи адаптації та підтримки го-меостазу організму. В останні роки ДНЕС є предметом пильного дослідження, враховуючи велике значення продукованих нею гормонів для регуляції гомеостазу.
У межах ДНЕС виділяють дві ланки МТ-продукуючих клітин: центральну та периферичну. Центральна ланка включає МТ-продукуючі клітини пінеальної залози та зорової системи (сітківка, Гардеріанова заліза). Ритм секреції МТ у цих клітинах збігається з ритмом світло-темрява. До периферичної ланки відносяться всі інші МТ-продукуючі клітини в інших органах, продукція гормону в яких, мабуть, не залежить від освітленості. Таким чином, екстрапінеальна локалізація МТ в організмі представлена як ендокринними клітинами в шлунково-кишковому тракті та повітроносних шляхах, печінці, нирках, надниркових залозах, параганглиях, жовчному міхурі, яєчниках, ендометрії, плаценті,простаті, внутрішньому вусі, так і неендокринними клітинами, такими як опасисті клітини, природні кілери — NK-клітини, еозинофільні лейкоцити, тромбоцити, ацинарні клітини підшлункової залози, ретикуло-епітеліальні клітини тимусу, деякі ендотеліальні клітини.
Незважаючи на дані про активну участь МТ в адаптаційній відповіді, а також у патофізіологічних процесах, функціональне значення периферичного відділу, представленого екстрапінеальними МТ-продукуючими клітинами, залишається практично недослідженим. Можна лише припустити, що зміни рівня МТ у крові, які контролюються пінеалоцитами відповідно до змін освітленості, впливають на периферичні МТ-продукуючі клітини, розсіяні в різних органах. Однак встановлено, що пінеалектомія не призводить до змін вмісту ендогенного МТ в кишечнику, також не виявлено змін у добовому ритмі вмісту МТ у різних відділах шлунково-кишкового тракту.
Є дані про активну участь екстрапінеального МТ, поряд з іншими гормонами ДНЕС, в ендогенних механізмах патогенезу різних захворювань, що може бути пов'язане з антиоксидантними властивостями МТ. Вільні радикали є нормальними продуктами аеробного метаболізму в клітинах і виявляються у багатьох тканинах та органах, добре відома їхня роль у патогенезі багатьох захворювань. Нещодавно було виявлено, що МТ є потужним інгібітором гідроксильних радикалів, захищаючи тканини від пошкодження вільними радикалами більш ефективно, ніж добре відомий їх поглинач глютатион. Kvetnoy et al. звертають увагу на те, що висока концентрація вільних радикалів зареєстрована в кишечнику, мозку, сітківці та легень - тих органах, де також багато МТ-продукуючих клітин.
При введенні міченого МТ його зв'язуванняу надниркових залозах було виявлено тільки в мозковому шарі; у підшлунковій залозі реакція на МТ виявлялася в поодиноких ацинарних клітинах через 65 хвилин та в периферичній ділянці острівців Лангерганса через 3 години; в селезінці екзогенний МТ акумулювався в клітинах, що вистилають синусоїдні капіляри червоної пульпи; у дванадцятипалій кишці спостерігалася специфічна гістотопографія розподілу МТ-акумулюючих клітин. Потрібно було лише 5 хвилин після введення, щоб ідентифікувати МТ у вузлах підслизового нервового сплетення та у гладких клітинах підслизового шару шлунка та дванадцятипалої кишки. Наведені дані показують, що як ендокринні, так і неендокринні клітини різних органів можуть бути клітинами-мішенями для МТ.
Таким чином, МТ, вперше виявлений A. Lerner у 1958 р., протягом багатьох років розглядався лише як гормон пінеальної залози (епіфіза). При розвитку імуноцитохімічних методів виявилося можливим ідентифікувати МТ не тільки в пінеальній залозі, але також і в екстрапінеальних тканинах — сітківці, Гардеріанової залозі, мозочку, слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і дихальних шляхів, в печінці, нирці, нирці, нирці. підшлунковій залозі, яєчниках, каротидному гелі, плаценті, ендометрії, простаті, а також і в неендокринних клітинах, таких як опасисті клітини, природні кілери, еозинофільні лейкоцити, тромбоцити та клітини ендотелію.
Функціонально МТ-продукуючі клітини є невід'ємною частиною ДНЕС як універсальної системи адаптації, контролю та захисту організму. Різноманітність властивих МТ біологічних регуляторних ефектів та його антиоксидантні властивості залучають МТ до патогенезу різних захворювань, особливо асоційованих з віковою інволюцією органів і тканин.багато в чому зумовлена змінами його метаболізму при старінні організму.