Етіологія спадкових хвороб Усі захворювання людини з урахуванням ролі спадкових факторів
Усі захворювання людини з урахуванням ролі спадкових факторів можна поділити на три групи:
1.Спадкові хвороби, що розвиваються лише за наявності мутантного гена; вони передаються з покоління до покоління через статеві клітини; наприклад, деякі форми м'язової дистрофії, короткозорість, шестипалість.
2.Хвороби зі спадковим нахилом; у разі передаються не самі хвороби, а схильність до них; для розвитку таких захворювань необхідні додаткові зовнішні шкідливі дії; наприклад, епілепсія, деякі алергічні стани, гіпертонічна хвороба.
3. Захворювання, що викликаються різними інфекційними агентами, обумовлені травмою і безпосередньо як би не залежать від спадковості. Проте й у випадках вона грає певну роль. Відомо, що в деяких сім'ях є кілька хворих на туберкульоз, в інших - діти часто страждають на простудні захворювання. Не всі люди, які мають контакти з інфекційними хворими хворіють, і, нарешті, не можна виключити, що у різноманітті перебігу захворювання певну роль грають спадкові особливості організму.
Етіологією, тобто причиною спадкових хвороб, є мутації. Мутації бувають трьох видів: генні, хромосомні, геномні.
Генні мутації (точкові мутації). Причиною генних мутацій є зміна послідовності нуклеотидів у ДНК, наприклад, добавки, нестачі або перестановки нуклеотидів. Найчастіше мутує рецесивний ген, тому що він нестійкий до несприятливих умов. Такі мутації не виявляються у першому поколінні, а накопичуються у генофонді, утворюючи резерв спадкової мінливості.
Генні мутації зазнають репарації, тобто. видалення мутації гена тавідновлення пошкодженої ДНК. Такі мутації найчастіші і незначно змінюють фенотип.
Хромосомні мутації. Причиною хромосомних мутацій є порушення структури хромосоми під впливом мутагенних чинників. Розрізняють:
1)нестачі: а) кінців хромосом (дефішенсі)
б)середини хромосом (делеції)
2) подвоєння (добавки) ділянок хромосом – дуплікації
3) повороти ділянки хромосоми на 180о - інверсії
4) переміщення ділянки всередині хромосоми – транспозиції
5) обмін ділянками між двома різними хромосомами - транслокації
Такі мутації дуже змінюють фенотип, т.к. змінюється багато генів, які не накопичуються в генофонді, т.к. у них дуже висока летальність. Хромосомні мутації можуть бути матеріалом для природного відбору і селекції.
Геномні мутації Причиною геномних мутацій є зміна числа хромосом у клітині. Вони викликають дуже сильні зміни у фенотипі, завжди проявляються у першому поколінні.
Розрізняють три види геномних мутацій: поліплоїдія, гетероплоїдія, гаплоїдія.
Поліплоїдія - це збільшення числа хромосом в геномі клітини, кратне набору гаплоїдному хромосом, наприклад, 3n, 4n, 5n, ..., 120n. Причиною таких мутацій є руйнування веретена-поділу в мейозі гаметогенезу, що призводить до утворення поліплоїдних гамет та злиття їх у різних поєднаннях. Є два види поліплоїдії:
1)парна (4n, 6n, 8n ...)
2) непарна (3n, 7n, 9n ...) - не утворюють гамет, не розмножуються, немає в природі.
Полісомія за статевими хромосомами.
Трисомія - Х (синдром Трепло Х) каріотип (47, ХХХ) - відомі тільки у жінок, частота синдрому 1: 700 (0,1%). Нерізкі відхилення у фізичному розвитку, порушення функцій яєчників, передчасний клімакс, зниження інтелектухворих ознаки можуть виявлятися)
Тетрасомія (48, ХХХХ) - призводить до розумової недостатності по-різному
Пентасомія (49, ХХХХХ) - завжди супроводжується важкими ураженнями організму та свідомості
Моносомія - Х (синдром Шершевського-Тернера) каріотип 45, ХО - єдина Моносомія, сумісна з життям людини (45, YО-летальні), частота 1:4000, спостерігається тільки у особин жіночої статі - недорозвинені яєчники та матка, безпліддя, зростання нижче норми, розумова обмеженість.
Синдром Шерешевського Тернера. Постановка діагнозу цього синдрому можлива лише в тому випадку, якщо у хворої є три групи відхилень: недорозвинення статевих ознак; уроджені соматичні вади розвитку; низький зріст. У класичному вигляді синдром розвивається за повної Х-моносомії, коли всі клітини або їх більшість мають хромосомний набір 45Х. Приповненої Х-моносомії клінічні прояви синдрому численні та характерні. З боку статевої системи часто зустрічаються такі відхилення: гіпоплазія матки та фалопієвих труб, первинна аменорея, відсутність оволосіння лобка та пахвових западин, недорозвинення грудних залоз, безпліддя. Численні відхилення спостерігаються і з боку соматичного статусу: порушення скелета, черепно-лицьові дисморфії, девіація колінних суглобів, укорочення кісток, бочкоподібна грудна клітина, характерний надлишок шкіри на шиї, низька лінія волосся, численні шкірні складки, лімфатичний набряк стоп, та передпліч. У підлітковому віці характерні відставання в зростанні, слабкий розвиток вторинних статевих ознак, аменорея, кісткові аномалії. Інтелект хворих не відрізняється від нормального.
Х-моносомія. Моносомії по всій Х-хромосомі або її складовій частині, яка лежить в основі статевогонедорозвинення у жінок. Сумарна частота Х-моносомії становить 0,7: 1000 новонароджених дівчаток.
Гетероплоїдія – це зміна числа окремих хромосом у геномі клітини, не кратна гаплоїдному набору хромосом. Причина - руйнування окремих ниток веретена-поділу, утворення гетероплоїдних гамет та злиття їх у різних поєднаннях. Трисомія-21 (хвороба Дауна) – причина патології-трисомія по 21 хромосомі. Це найпоширеніша з усіх аномалій, частота народження становить 1:500 (до 40% дітей із цією хворобою народжують матері старше 40 років) - монголоїдність, укорочені кінцівки, мікроцефалія, аномалії обличчя, психічна відсталість, зниження імунітету, 17% хворих вмирають у перший рік життя. Трисомія 21 (хвороба Дауна). Синдром Дауна характеризується зменшеним розміром черепа, плоским потилицею, косим розташуванням очей, відсталістю в зростанні, невідповідністю розмірів тулуба з розміром кінцівок, недорозвиненням статевих ознак, не проявом вторинних статевих ознак, значною затримкою розумового розвитку. Синдромом Дауна уражаються обидві статі однаковою мірою, на 800 новонароджених припадає одна з хворобою Дауна. Виникнення захворювання посідає 8-10 тиждень внутрішньоутробного захворювання. При дослідженні дітей із синдромом Дауна виявили у клітинах 47 хромосом. Наявність клітин із 47 хромосомами було встановлено у всіх 20 обстежених дітей, незалежно від статевих відмінностей. Зайва хромосома, що викликає хворобу Дауна, утворюється внаслідок нерозбіжності відповідної пари хромосом у мейозі.
У деяких випадках при народженні дітей із хворобою Дауна у матерів знайдено 46 хромосом замість 47 типових для цього захворювання. Одна з аутосом у цих випадках виявляється зміненою (подовженою). Спостереження за близнюками підтверджують сутоспадковий характер цього захворювання. Вивчено понад 120 випадків цього дефекту у новонароджених близнюків. Конкордатність однояйцевих близнюків становить близько 88,89%, а двояйцевих – 6,67%, що достовірно доводить велику роль спадковості у цій хворобі.
Трисомія-12 (синдром Патау) каріотип 17 (+13). Частота 1:14 500. Ознаки: глухота, аномалії серця та нирок, полідактія та зрощення пальців, розумова відсталість, відсутність очей, розщеплення піднебіння. Тривалість життя таких дітей трохи більше року.
Трисомія-18 (синдром Едвардса) - причина патології-трисомія по 18 хромосомі. Частота 1:4500 – множинні вади багатьох органів, розумова відсталість, недорозвинення нижньої щелепи, аномалії черепа, кистей, вух. Смерть настає до 2-3 місяців.
Трисомії описані ще для 8, 9, 14, 22 аутосом (поодинокі випадки, всі вони летальні ще при внутрішньоутробному розвитку); описані також випадки аутосомних тетрасомій і пентасомій, але вони теж летальні.
Гаплоїдія – це зменшення числа хромосом у геномі клітини у 2 рази. Здійснюється при партеногенезі (утворення організму з яйцеклітини без запліднення її сперматозоїдом). Люди з такою мутацією безплідні.
Частота мутацій. Найчастіші мутації – це генні. Один ген мутує раз на 40 тисяч років, але генів мільйони, тому 5-10% генів – мутантні.
Чинники, що викликають геномні та хромосомні захворювання. Вирішальним чинником у прояві хромосомного захворювання є виникнення у гаметах чи зиготі перших етапах її дроблення хромосомного порушення. Схема цих порушень у людини недостатньо добре вивчена через надзвичайну складність вивчення впливу зовнішніх та внутрішніх факторів на гаметогенез та перші дроблення заплідненої яйцеклітини. Наприклад, у мутації в яйцеклітинахможуть мати місце ще у внутрішньоутробному періоді розвитку, оскільки в цей час протікає перший мейотичний поділ.
Фактором, що провокує хромосомне порушення, може бути мутагенний фактор фізичної, хімічної або біологічної природи, що діє в навколишньому середовищі. Іноді мутагенами можуть бути і чинники ендогенного походження. Це підтверджують спостереження за підвищеною частотою хромосомних аберацій в організмах за порушення обміну вітаміну В12 при деяких аутоімунних станах. Однак у кожному конкретному випадку захворювання виділити мутогенний фактор практично не вдається і тому найвірогідніше припустити, що такі геномні або хромосомні мутації спонтанні, а не індуковані. Виникнення хромосомних хвороб залежить від віку, фізичного здоров'я батьків та інших факторів. Облік цих чинників важливий правильного прогнозування здоров'я потомства. Ризик мати дитину з трисомією 13, 18 або 21 для жінок віком 40 років і старше у кілька разів вище, ніж у жінок віком 23-25 років. Механізм такого впливу віку не з'ясовано. Вплив віку матері може бути зворотним: Х-хромосомія частіше зустрічається у молодих матерів. На прикладі хвороби Дауна обґрунтовано різну роль жіночого та чоловічого організмів у народженні дітей з трисомією 21: не розбіжність хромосоми 21 у мейозі у жінок зустрічається в 3 рази частіше, а в першому мейотичному розподілі у 5 разів частіше, ніж у чоловіків. Якщо судити за частотою передачі хромосомно незбалансованих гамет від носіїв збалансованих перебудов, між чоловіками та жінками також є суттєва різниця. Ще одним внутрішнім фактором, що впливає на виникнення хромосомного захворювання, є спадкова схильність (сімейна схильність).
У сім'ях, які мали дитинухромосомною хворобою при каріотипно нормальних батьках, повторний ризик народження дитини з хромосомною патологією хоч і незначний, але підвищений. Відомо багато подібних випадків, але основні причини залишаються незрозумілими. Оскільки з експериментальної цитогенетики відомо, що стадії мейозу, включаючи розходження хромосом, знаходяться під генетичним контролем, можна припускати, що схильність до повторного виникнення гамет з чисельним дисбалансом набору хромосомного також є генетичним.