Фармакорезистентність та епілепсія

Повернутись до номера

Фармакорезистентність та епілепсія /Pharmacoresistance in epilepsy/

Автори: П. ВОЛЬФ (Німеччина/Данія) Рубрики: Неврологія Розділи: Довідник фахівця

Метою лікування епілепсії є повний контроль за епілептичними нападами. Існує кілька причин для цього.

- Фізичний ризик: падіння при епілептичних нападах можуть бути причиною травм, можливо серйозних; неконтрольована судомна рухова активність, чи то раптові неконтрольовані рухи на початку нападу, чи автоматизована поведінка при складних фокальних нападах, може бути причиною опіків та нещасних випадків; такий самий ризик існує і при генералізованих тоніко-клонічних нападах, а також існує, хоча й рідко, ризик раптової смерті.

- Психологічний ризик: пацієнти дуже часто відчувають епілептичні напади як втрату контролю, і це може призводити до зниження самооцінки, почуття неповноцінності та залежності; депресія - часте ускладнення хронічної епілепсії, особливо при серіях та статусі судомних епілептичних нападів, після яких може розвиватися постиктальний психоз.

— Соціальний ризик: існує ще багато упереджень, пов'язаних з епілепсією, і у людей з епілептичними нападами може виникнути ризик стати ізгоями суспільства, залишитися безробітними та самотніми. Дискримінація може стати активною навіть після єдиного нападу.

Зрозуміло, чому різні дослідження показують, що повний контроль над нападами хоч і не гарантує гарну якість життя, проте є найважливішим для його досягнення.

2. Якщо епілептичні напади неконтрольовані, лікування має бути довічним.Навпаки, тривалі безприступні періоди відкривають значні перспективи можливої ремісії. У значної частини таких пацієнтів лікування певному етапі може бути припинено.

З цих причин фармакорезистентність є найважливішою проблемою лікування епілепсії.

Визначення

Якщо напади у пацієнта продовжуються навіть на максимально допустимій дозі препарату, резистентність до нього вважається встановленою. Таким чином, це визначення включає поняття максимально допустимої дози, яка також має бути визначена. Очевидно, це та доза, коли не з'являються побічні ефекти. Встановлення цієї дози вимагає призначення вищої дози препарату до появи побічних ефектів, згодом дозу слід знижувати. Можливою альтернативою могло бути те, що певна доза призводить до появи побічних ефектів, що допускаються, і в подальшому немає необхідності піддавати пацієнта сильнішим побічним ефектам. Звичайно, важливо диференціювати дозозалежні побічні ефекти від ідіосинкратичних побічних ефектів.

Побічний ефект, що допускається, може бути визначений тільки як той побічний ефект, який пацієнт міг би переносити, якби при цьому хворий, у свою чергу, звільнявся від епілептичних нападів.

Необхідно визначити концентрацію протиепілептичного препарату в сироватці при прийомі тієї дози, на побічні ефекти якої пацієнт скаржиться, щоб переконатися, що ця концентрація вище за діапазон, який зазвичай, як правило, допускають. Цей аналіз не завжди підтверджує припущення щодо наявності побічного ефекту. Деякі пацієнти мають схильність подавати скарги на побічні ефекти, про які вони, можливо, читали в інструкції до препарату або в Інтернеті.

Концентрацію препарату вСироватці можна ще визначити у випадках, коли з'являються епілептичні напади, хоча очікувався повний контроль над епілептичними нападами. Постиктальне визначення концентрації препарату в сироватці говорить про те, чи знаходиться пацієнт все ще на зумовленому, найвищому індивідуальному терапевтичному рівні, або з деяких причин (недотримання режиму прийому препарату, взаємодії препарату, лихоманка) даний рівень знизився. Епілептичні напади можуть вважатися ознакою фармакорезистентності лише тоді, коли рівень концентрації препарату буде таким, як очікувалося.

Іншими аспектами, які мають бути взяті до уваги, є: можливість невірної диференціальної діагностики епілепсії з деякими іншими станами (до фармакорезистентності встановлено, діагноз повинен завжди переглядатися), неправильний вибір препарату. Наприклад, у разі ювенільної міоклонічної епілепсії при застосуванні такого препарату, як карбамазепін, відсутність ефекту від лікування може очікуватися не через фармакорезистентність, а внаслідок неправильного вибору препарату.

Вищесказане є єдино точним визначенням наявності фармакорезистентності, і його слід застосовувати у кожному конкретному випадку лікування препаратом. З модифікаціями це може бути застосовано і в інших терапевтичних стратегіях.

Абсолютної фармакорезистентності при епілепсії немає. Резистентність може лише бути визначена щодо симптомів (епілептичних нападів) та до певного лікування. Якщо при епілепсії не було відповіді на лікування X (= була резистентність), лікування N° х + 1 може бути ефективним і забезпечувати повний контроль над епілептичними нападами.

Використання цього визначеннястає важким у разі лікарських комбінацій.

В принципі, резистентність при комбінації двох препаратів може бути розглянута, коли обидва препарати досягли найвищої допустимої дози/концентрації. Однак при деяких комбінаціях це неможливо, тому що обидва препарати мають подібні ознаки передозування (наприклад, вальпроат (ВПА) та ламотриджин (ЛТД) – тремор; ЛТД та карбамазепін (КБЗ) – диплопія та атаксія). У цих випадках найвища доза, що допускається, може бути досягнута трьома можливими способами: 1) висока активність препарату А + препарат В з низькою або середньою активністю, 2) низька/середня активність препарату А + високоактивний препарат В; 3) препарати А та В у верхньо-середньому діапазоні дози. Терапевтичний ефект цих трьох варіантів комбінацій, можливо, не є ідентичним. Таким чином, існує причина припустити, що в комбінації ВПА та ЛТД кращий терапевтичний ефект із найменшою кількістю побічних ефектів може бути досягнутий низьким рівнем дози ВПА із високим рівнем дози ЛТД. Кожен препарат, який додається до комбінації, збільшує труднощі оцінки дії препарату, його толерантності та, отже, можливої резистентності до нього. Це одна з причин у випадках, коли існує резистентність до першого препарату, використовувати монотерапію іншим препаратом, а при необхідності послідовність монотерапій, замість застосування комбінації препаратів.

У практичних цілях при лікуванні пацієнтів потрібно більше визначеності. Найважливіші питання виникають, коли настає момент, щоб залишити стратегію лікування пацієнта з послідовністю встановлених протиепілептичних препаратів (ПЕП) та допустити застосування нових ПЕП або використати хірургічне лікування епілепсії. Для цього необхіднорозглянути відносні вигоди та ризики. Важлива частина цього аналізу полягає у встановленні ступеня несприйнятливості до терапії, виходячи з препаратів, для яких фармакорезистентність була виявлена, згідно з вищезазначеним визначенням.

Можливості хірургічних втручань у випадках з неокортикальною фокальною епілепсією з єдиним морфологічним ушкодженням, що виявляється на МРТ, розглядаються, але в цих випадках ризик інвалідизації, пов'язаний з хірургічною операцією, потребує індивідуального встановлення та залежить від локалізації епілептогенної тканини. Хірургічна перевага, яка може очікуватися і при інших фокальних епілепсіях, особливо коли немає жодного видимого пошкодження, набагато нижча, зазвичай менше 50%, і в цих випадках ставлення можливих переваг до ризику є більш проблематичним.

Усі ці аспекти мають розглядатися щодо ступеня несприйнятливості до медикаментозного лікування. Інша думка стосується якості фармакорезистентності епілептичних нападів. Результат хірургічного лікування епілепсії вважається задовільним, коли немає епілептичних нападів, що призводять до інвалідності. Немає загального визначення інвалідності, у зв'язку з цим має розглядатися кожен індивідуальний випадок захворювання. Однак ізольовані аури та інші прості фокальні епілептичні напади, так само як і епілептичні напади, що відбуваються виключно під час сну, не в більшості випадків вважатимуться факторами, що призводять до непрацездатності.

Паліативна хірургія, наприклад калозотомія або стимуляція блукаючого нерва, може розглядатися тільки в тому випадку, коли має місце суттєво вищий рівень фармакорезистентності. Менш вивчено питання щодо наступності пацієнтів длявипробувань нових препаратів. Принципи, однак, будуть такими самими, метою при цьому є значні можливі переваги втручань над ризиком. Зазвичай може передбачатися, що після трьох невдалих спроб терапії для повного контролю епілептичних нападів шанс із будь-яким додатковим режимом препарату знаходиться в кращому випадку в межах 5-10%. Таким чином, нові препарати входять до клінічної практики в тих випадках, коли преклінічні дані дозволяють припустити, що вони будуть кращими, ніж колишні.

Причини фармакорезистентності

Причини фармакорезистентності все ще далеко не зрозумілі, і більшість важливих питань досі не вирішені: чи властива фармакорезистентність пацієнтам з епілепсією від самого початку і, можливо, генетично детермінована, чи вона придбана внаслідок тривалої неадекватної терапії. Цілком можливо, що можуть зустрічатися обидві причини. Отримано нові цікаві дані, які, можливо, зроблять свій внесок у це питання.

У цих дослідженнях можна було вивести лінію щурів з фармакорезистентними нападами. Це стало показовим з генетичної точки зору та розширило можливості нашого дослідження, оскільки генетична фармакорезистентність тварин може бути порівняна з іншими різновидами фармакорезистентності.

Мікродіаліз під час операції у пацієнтів із фармакорестистентною епілепсією забезпечує унікальне розуміння цього питання. Це було виконано за допомогою іонів та ПЕП, і попередні результати вказують, що принаймні для деяких пацієнтів та деяких ПЕП частина проблеми може бути в тому, що препарат хоч і виявляється у спинномозковій рідині, проте не досягає епілептогенної тканини у достатній кількості.