Фенілкетонурія (стор. 1 із 2)
Московська медична академія ім. І.М.Сєченова
Кафедра медичної генетики
Виконала: студентка 4 курсу
33 групи Алієва С.М.
ФЕНІЛКЕТОНУРІЯ- важке спадкове захворювання, яке характеризується головним чином ураженням нервової системи.
Фенілкетонурія (ФКУ) - важке спадкове захворювання, що настає внаслідок вродженого дефекту ферменту, що відповідає в організмі людини за нормальний обмін фенілаланіну (однієї з незамінних амінокислот, що входять до складу білка).
При захворюванні порушуються обмінні процеси, особливо важливі для мозку дитини, що розвивається. У крові та інших рідинах організму накопичується у великій кількості фенілаланін та підвищено утворюються такі речовини як фенілпіровиноградна, фенілмолочна та фенілоцтова кислоти, які виділяються у підвищених кількостях із сечею. Наслідком порушеного обміну у мозку є тяжкий психічний недорозвинення. Якщо не вжито своєчасне лікування, то хворі на все життя залишаються глибокими інвалідами.
фенілаланін, що надходить в організм, йде на побудову білкового ланцюга або перетворюється на тирозин. Відсутність у печінці ферменту фенілаланінгідроксідази перешкоджає нормальному перетворенню фенілаланіну їжі на тирозин. Тому фенілаланін використовується лише при синтезі білка, а надлишок накопичується в клітинах печінки та потрапляє в кровотік, де кількість фенілаланіну є токсичною для клітин мозку. Нирки не справляються з його реабсорбцією, у результаті він виводиться із сечею. Саме наявність цього фенілкетону в сечі дало підставу назвати відповідний патологічний стан фенілкетонурією.
Класична фенілкетонурія (ФКУ) описана А.Folling., 1934р.
Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно та викликано мутацією гена, що локалізується у довгому плечі 12 хромосоми.
В основі хвороби лежить дефіцит ферменту фенілаланін-4-гідроксилази, що забезпечує перетворення фенілаланіну на тирозин. В результаті метаболічного блоку відбувається значне накопичення в тканинах і рідинах хворого організму фенілаланіну та таких його похідних, як фенілпіровиноградна, фенілмолочна, фенілоцтова кислоти, фенілетиламін, фенілацетилглютамін та ін.
- порушення в обміні білків, ліпо- та глікопротеїдів;
- розлади транспорту амінокислот;
- порушення метаболізму гормонів;
- порушення обміну моноамінових нейромедіаторів (катехоламінів та серотоніну);
- Порушення функції печінки - диспротеїнемія, генералізована гіпераміноацидемія, підвищення ДФА, метаболічний ацидоз, порушення окисної та білковосинтезуючої функції клітинних органел.
Частота класичної ФКУ серед новонароджених за даними масового скринінгу в середньому коливається від 1:5000 до 1:10000 різних регіонів України.
Вперше атипова ФКУ описана I. Smith, 1974р. Захворювання пов'язане з дефіцитом дигідроптеридинредуктази.
Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно. Генний дефект локалізується у короткому плечі 4 хромосоми, ділянці 4р 15.3.
Внаслідок недостатності дигідроптеридинредуктази порушується відновлення активної форми тетрагідробіоптерину, що бере участь як кофактор у гідроксилюванні фенілаланіну, тирозину та триптофану.
Частота захворювання становить 1:100 000 новонароджених.
Рано розпочате лікування сприяє нормалізації фенілаланіну в крові, проте не запобігає появі клінічної симптоматики, яка розвивається на початку другого півріччя життя. Фенілкетонурію 2 називаютьдієторезистентної ФКУ.
Цей варіант хвороби описав S. Kaufman у 1978 р. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно і пов'язане з недостатністю 6-пірувоілтетрагідроптерин синтетази, що бере участь у процесі синтезу тетрагідробіоптерину. Розлади, що при цьому розвиваються, подібні до порушень, що спостерігаються при ФКУ 2.
Частота хвороби становить 1:30 000 новонароджених. Фенілкетонурія 3 також дієторезистентна.
Ці форми ФКУ пов'язані з порушенням альтернативних шляхів обміну фенілаланіну. Формується метилміндальна ацидурія та парагідроскіфенілоцтова ацидурія.
Захворювання розвивається у нащадків жінок, які страждають на ФКУ і не отримують дієту в зрілому віці. Патогенез мало вивчений, передбачається, що він подібний до патогенезу інших форм ФКУ. Тяжкість ураження плода корелює з рівнем фенілаланіну в плазмі матері. Так як ембріон особливо чутливий до тератогенних впливів, рекомендується розпочинати дієту ще до настання вагітності. У добовому раціоні використовувати менше 15-20 мг/кг фенілаланіну. При цьому важливо уникати дефіциту незамінних амінокислот.
При народженні хворі на фенілкетонурію не відрізняються від інших новонароджених. Маніфестація ФКУ відбувається зазвичай у віці 2-6 місяців.
У міру прогресування хвороби можуть спостерігатися епілептиформні напади – розгорнуті судомні та безсудомні типи кивків, поклонів, здригань, короткочасних відключень свідомості. Гіпертонія окремих груп м'язів проявляється своєрідною "позою кравця" (підібгані ноги та зігнуті руки). Можуть спостерігатися гіперкінези, атаксія, тремор рук, іноді парези центрального типу. Діти нерідко біляві зі світлою шкірою та блакитними очима, у них часто відзначаються екзема, дерматити. Виявляється схильність до гіпотензії.
Першими проявами хвороби є:
- млявість дитини, відсутність інтересу до навколишнього;
- Підвищена дратівливість, занепокоєння;
- судомні еквіваленти: спонтанний рефлекс Моро, спонтанний рефлекс Бабинського, смоктальні автоматизми, пріапізм у хлопчиків, атетозні рухи;
- запліснявілий, мишачий, вовчий запах сечі та поту.
Діти потребують спеціального спостереження та лікування у медико-генетичних центрах (кабінетах поліклінік).
Диференціальний діагноз проводять із внутрішньочерепною родовою травмою, внутрішньоутробними інфекціями.
ФКУ може бути діагностована на основі виявлення наступних ознак:
o стійкою гіперфенілаланінемії (понад 240 ммоль/л);
o вторинного дефіциту тирозину;
o екскреції фенілкетонів із сечею (проба Феллінга на екскрецію фенілпіровиноградної кислоти).
o мікробіологічний тест Гатрі;
o метод флюоресціюючих антитіл (лабораторний комплекс "Флюороскан", що дозволяє проводити 800 проб на годину);
o метод тонкошарової хроматографії.
Оптимальні терміни обстеження новонароджених – доношених, зрілих – 5-6 день життя; недоношених, незрілих, хворих – 10-14 день життя.
Рівень фенілаланіну вбирається у 200 ммоль/л (1-3 мг%) - норма;
Рівень фенілаланіну становить 200-500 ммоль/л (3-10 мг%) – гіперфенілаланінемія. До цієї групи входять діти з транзиторною гіперфенілаланінемією, внаслідок незрілості ферментних систем печінки та хворі на ФКУ. За цією групою проводиться спостереження за наступним планом: якщо протягом 6 тижнів при щотижневому дослідженні рівень фенілаланіну залишається менше 500 ммоль/л, контроль за рівнем фенілаланіну крові проводять до 1 року спочатку кожні 3 місяці, а потім кожні 6 місяців. життя. При рівніпонад 500 ммоль/л призначається дієтотерапія.
Рівень фенілаланіну перевищує 500 ммоль/л (понад 10 мг%), діагностується ФКУ та з моменту постановки діагнозу призначається дієтотерапія. В даний час розробляються та впроваджуються молекулярно-генетичні методи діагностики генного дефекту при ФКУ. Пряма діагностика мутантного гена проводиться за допомогою синтетичних олігонуклеотидних зондів, цей метод придатний для допологової діагностики ФКУ та виявлення гетерозиготного носійства. Крім молекулярно-генетичного аналізу, виявлення гетерозигот може здійснюватися біохімічними тестами після навантаження фенілаланіном у дозі 25 мг/кг.
Дієторезистентні форми ФКУ діагностують за допомогою: