Фузеон (Hoffmann-La Roche)

hoffmann-la

Виробник: F. Hoffmann-La Roche Ltd., (Хоффман-Ля Рош Лтд) Швейцарія

Код АТС: J05AX07

Форма випуску: Тверді лікарські форми. Ліофілізат для розчину для ін'єкцій.

Загальні характеристики. Склад:

Діюча речовина: 108 мг енфувіртиду в 1 флаконі.

Допоміжні речовини: натрію карбонат (безводний), манітол, натрію гідроксид, хлористоводнева кислота.

1 флакон із розчинником містить: вода для ін'єкцій.

Противірусний препарат, що активно застосовується для терапії при ВІЛ-1 інфекції.

Фармакологічні властивості:

Фармакодинаміка. Інгібітор злиття. Енфувіртид - перший представник класу терапевтичних засобів, які називаються інгібіторами злиття. Специфічно зв'язуючись з глікопротеїдом gp41 вірусу імунодефіциту людини 1 (ВІЛ-1) поза клітиною та інгібуючи його структурне реаранжування, блокує проникнення вірусу всередину клітини. Не потребує внутрішньоклітинної активації. Противірусна активність енфувіртиду обумовлена ​​його взаємодією з першою ділянкою, що містить гептадні повтори (HR1) у природному gp41 на поверхні вірусу.

Противірусна активність in vitro: була продемонстрована з використанням лабораторних та клінічних ВІЛ-1 ізолятів на прикладі гострої інфекції у культурі клітин Т-лімфобластів, клітин моноцитів/макрофагів та первинних мононуклеарів периферичної крові (ПМПК). Виявлено селективну анти-ВІЛ-1 активність як щодо прототипних, так і первинних вірусних ізолятів. При визначенні чутливості до енфувіртиду на 612 рекомбінантних зразках ВІЛ, що містять env гени рибонуклеїнової кислоти (РНК) вірусу, за допомогою рекомбінантного методу фенотипування з використанням перенесення ВІЛ середнє геометричне ЕС50 (концентрація, приякої досягається половина максимального ефекту) енфувіртиду становило 0.259 мкг/мл (середнє геометричне ± 2SD = 1.96 мкг/мл). Дані зразки були отримані до початку терапії у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях ІІІ фази. Дослідження енфувіртиду в комбінації з іншими противірусними засобами різних класів (нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та інгібіторами протеаз), включаючи зидовудін, ламівудин, нелфінавір, індинавір антагонізму. Взаємозв'язку між чутливістю ВІЛ-1 до енфувіртиду in vitro та інгібуванням реплікації ВІЛ-1 у людини не встановлено. Из-за различных ферментов-мишеней и, как предполагается, за счет активности энфувиртида в отношении ВИЧ штаммов, устойчивых к другим классам противовирусных средств, ВИЧ изоляты, устойчивые к энфувиртиду, должны оставаться чувствительными к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз.

Резистентність in vitro: виділені ВІЛ-1 ізоляти зі зниженою чутливістю до енфувіртиду та замінами в послідовності амінокислот (аа) 36-38 ектодону GP41. Ці заміни корелювали з різними рівнями зниженої чутливості до енфувіртиду ВІЛ-мутантів з сайт-спрямованими мутаціями.

Резистентність in vivo: у клінічних дослідженнях III фази ВІЛ рекомбінанти, що містять env гени РНК ВІЛ із зразків, отриманих у 187 пацієнтів на 24 тижні лікування, продемонстрували більш ніж 4-кратне зниження чутливості до енфувіртиду порівняно із зразками, взятими до початку терапії. З досліджених у даному експерименті зразків 185 (98.9%) містилиспецифічні заміни в аа 36-45 gp41 вірусів. Ці заміни, що виникали з частотою, що зменшується, відбувалися в аа в положеннях 38, 43, 36, 40, 42 і 45. Специфічні одиничні заміни в амінокислотних залишках gp41 різною мірою призводили до зниження вірусної чутливості до енфувірти. Відхилення від показника середнього геометричного для чутливості коливалися від 15.2-кратного зниження для V38M до 41.6-кратного зниження для V38A. Недостатня кількість зразків, що містять множинні заміни, не дозволяє відстежити закономірність цих замін, так само як і їх вплив на вірусну чутливість до енфувіртиду. Взаємозв'язок цих замін з ефективністю in vivo не встановлено. Ступінь зниження вірусної чутливості до енфувіртиду корелювала із стійкістю до базової антиретровірусної терапії до ініціації лікування (див. Таблиця 1).

Перехресна резистентність: завдяки новій вірусній мішені енфувіртид однаково активний in vitro щодо диких типів лабораторних ізолятів, клінічних ізолятів та ізолятів з генотипічною стійкістю до 1, 2 або 3 класу противірусних засобів (нуклеозидним інгібіторам зворотної трансі інгібіторам протеаз). І, навпаки, передбачається, що мутації gp41 аа 36-45, які викликають стійкість до енфувіртиду, не повинні викликати перехресної чутливості до інших класів антиретровірусних засобів.

Ефективність. Через 48 тижнів терапії невизначений рівень РНК ВІЛ-1 (менше 400 копій/мл) відзначений у 30% пацієнтів, які отримували Фузеон у комбінації з оптимізованою базовою (ПРО) антиретровірусною терапією (АРТ), порівняно з 12% у пацієнтів, які отримували тільки оптимізовану базову АРТ. Частіше невизначенийрівень РНК ВІЛ-1 відзначений у всіх пацієнтів при терапії препаратом Фузеон®, незалежно від вихідного рівня РНК ВІЛ-1, кількості CD4 клітин, числа попередніх або одержуваних зараз компонентів АРТ. У той же час у пацієнтів з кількістю CD4 більше 100 клітин/мл, вихідним вірусним навантаженням менше 5 log10 копій/мл, які отримували раніше менше 10 препаратів АРТ і 1 або більше препаратів, що входять до ПРО в даний час, було більше шансів досягти невизначеного рівня РНК ВІЛ-1 (див. таблицю 1). Фузеон® у комбінації з оптимізованим базовим лікуванням при порівнянні із застосуванням тільки базової терапії у ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів достовірно краще та статистично значуще змінював рівні РНК ВІЛ-1 у плазмі у log10копій/мл (-1.5 проти -0.6), кількість CD4 клітин +91 проти +45), відсоток пацієнтів зі зниженням РНК ВІЛ у ≥1 log і більше порівняно з вихідним рівнем (37% проти 17%),

Таблиця 1. Частка пацієнтів із рівнем копій РНК ВІЛ-1 менше 400 копій/мл та менше 50 копій/мл через 48 тижнів у підгрупах (об'єднані дані TORO1 та TORO2, ITT).

Рівень копій РНК ВІЛ-1 менше ніж 400 копій/мл

Рівень копій РНК ВІЛ-1 менше ніж 50 копій/мл

Фузеон + ПРО антиретровірусна терапія 90 мг 2 рази на добу (N=661)