Генетичні аспекти інфаркту міокарда проблеми та перспективи

ГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ІНФАРКТУ МІОКАРДУ: ПРОБЛЕМИ І ПЕРСПЕКТИВИ

Шестерня П. А., Шульман Ст А., Нікуліна С. Ю.

Роль спадковості у розвитку ішемічної хвороби серця та інфаркту міокарда відома, проте механізми її реалізації досі не вивчені. Численні дослідження генів-кандидатів, відповідальних за синтез білків, залучених до патогенезу атеросклерозу, що беруть участь у регуляції гемостазу, запальних реакцій, не принесли відчутного успіху. Основною проблемою цих досліджень був украй низький рівень відтворюваності отриманих результатів. Дослідження повного геному людини відкрило нові перспективи вивчення цього питання. У цьому огляді висвітлено наявні на сьогоднішній день дані та напрямки подальшого наукового пошуку.

український кардіологічний журнал 2012, 1 (93): 4-9

Ключові слова: інфаркт міокарда, генетика, предиктори, поліморфізми.

ДБОУ ВПО «Красноярський державний медичний університет імені проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» МОЗсоцрозвитку РФ, Красноярськ, Україна.

Шестерня П. А.* – доцент кафедри внутрішніх хвороб №1, Шульман В.О. – професор внутрішніх хвороб №1, Нікуліна С. Ю. – завідувач кафедри внутрішніх хвороб №1.

Протягом тривалого часу ССЗ займають сумне лідерство серед причин смертності в розвинених країнах світу та за прогнозами зберігатимуть його у найближчі десятиліття [1, 2]. В даний час кожна третя смерть у Європі відбувається через ССЗ [3]. В Україні, незважаючи на деяке зниження смертності від ССЗ в останні роки, коли інтенсивні показники (на 100 000 населення) у 2003 р. становили 927,5, а в 2010 р. – 805,9, рівень останньої кратно перевищує європейський та питомийвага у структурі загальної смертності та становить понад 50% [4, 5].

Вочевидь, що обтяжений сімейний анамнез – одне із основних чинників ризику ССЗ. Європейські та українські рекомендації вже зараз говорять про обов'язковий облік цієї інформації щодо заходів з профілактики ІМ [9, 10].

Основною проблемою цих досліджень був украй низький рівень реплікації отриманих результатів. Обмеження у вивченні не відтворюваних генів – кандидатів, найімовірніше, були зумовлені надзвичайною мінливістю людського геному. Для аналізу відбиралися лише певні ОНП в функціонально значимих генах, інші ділянки ДНК, які могли впливати на транскрипційному чи інших рівнях на функціональні характеристики білка, виключалися з аналізу. Крім того, багато з досліджених вибірок були гетерогенні та недостатні за обсягом з погляду статистики.

Надалі було розроблено нову наукову стратегію. Спочатку, на першому ступені, проводилися повногеномні дослідження сибсів. Вивчення сибсов методологічно ґрунтувалося на тому, що сібси, поряд із подібним фенотипом, з великою ймовірністю матимуть у своєму генотипі певні гени, відповідальні за розвиток хвороби. Ця можливість мала становити щонайменше 50%. У деяких дослідженнях дійсно було знайдено хромосомні локуси, відповідальні за розвиток ІХС та ІМ, проте точна ідентифікація основних мутацій була скрутною [27]. Вкрай рідко ІМ успадковується за аутосомно-домінантним типом [28]. У сім'ях, де успадкування відбувається за законами Менделя, у визначенні мутацій було успішніше зчеплений аналіз – зокрема, сімейної гиперхолестеринемии [29, 30]. Проведення зчепленого аналізу в сім'ях з ІХС обмежувалося високою частотоюзахворювання загалом у популяції. Велика кількість «фенокопій» безумовно могли бути викликані не одним єдиним геном, а набагато більшим числом причин.

Певний переворот у генетичних дослідженнях стався із секвенуванням 3 – більйонної пари людських геномів. В результаті було створено повний каталог ОНП людини, і почалося вивчення взаємозв'язків (нестійких зчеплень) між розташованими поряд ОНП. Завдяки розвитку технології генотипування стали доступними повногеномні асоціативні дослідження (Genome-Wide Association – GWA). Дослідження GWA не вимагали вивчення хворих усередині сімей, більше того – працювали з кращою статистичною достовірністю на великих вибірках випадок/контроль, ніж на хворих, не пов'язаних між собою спорідненістю.

У наступних GWA – дослідженнях список локусів, пов'язаних із ризиком ІХС та ІМ, суттєво розширився. На малюнку 1 представлені відомі на сьогоднішній день локуси геному, асоціація яких з ІХС та ІМ доведена у європейській популяції.

В узагальненому вигляді отримані генетичні дані, що впливають на розвиток ІХС та ІМ, виглядають наступним чином.

Найбільш суворий і достовірний генетичний предиктор розвитку ІМ, відомий на даний момент, локалізований у хромосомі 9 р21.3. Кожна аллель ризику з локусу цієї хромосоми збільшує загрозу виникнення ІМ на 10–30% незалежно від того, позитивний сімейний анамнез чи ні. При цьому розташований даний локус у регіоні без генів, що кодують відомі на сьогоднішній день білки. Вважається, що в цьому локус міститься некодирующая регуляторна РНК (ANRIL). ANRIL експресується у тканинах та клітинах, уражених атеросклерозом [40]. Діяльність Jarinova et al. збереження секвенції в межах 9p21.3 локусу корелювало з активністюгена-підсилювача в гладком'язовій оболонці аорти [41]. Що стосується ІХС можна припускати, що виявлена експресія даної ділянки геному є надрегулювання генів, що модулюють клітинну проліферацію у носіїв алелей ризику і призводять до розвитку ІХС [12].
Ще один приклад нового «гравця» в патогенезі ІМ - локуси на хромосомі 3q22.3, що охоплюють гомолог гена м'язового онкогену RAS (MRAS) [42]. М-ras білок належить ras – суперродині гуанозинтрифосфат-пов'язаних білків і широко представлений у багатьох тканинах, але з найбільш високою експресією у серцево-судинній системі, особливо у серці. Результати експериментальних робіт припускають можливу роль М-ras у передачі сигналів молекулярного тяжіння, що має значення у розвитку ІХС [43].
Тільки 2 з усіх хромосомних областей, що відповідають за ризик ІХС та ІМ, зачіпають традиційні фактори ризику. Таким чином, більшість нових локусів впливають на ризик хвороби через невідомі досі механізми.
На додаток до ризику ІМ деякі хромосомні локуси торкаються й інших фенотипів, не пов'язаних з ІМ. Зокрема, описано асоціацію локусу ANRIL на 9 р21.3 хромосомі з розвитком цукрового діабету [40]. Нині незрозуміло, якими механізмами можна пояснити ця, свого роду, плейотропія.
Генетичний ризик незалежний від ризику, з'ясованого з позитивного сімейного анамнезу, тобто молекулярно-генетична інформація для прогнозування ризику йде незалежно від усіх традиційних факторів ризику, включаючи обтяжену спадковість.
Всі ідентифіковані в даний час алелі ризику є відносно частими. Наприклад, у європейця ймовірність нести одну або дві алелі ризику в хромосомі 9p21.3 становить 50% та 25%,відповідно. Таким чином, лише 25% населення Європи вільні від цього генетичного фактора ризику ІМ. Практично всі люди несуть змінне число алелей ризику від різних генів.

У таблиці 3 представлені відомі нині поліморфізми та локуси, асоційовані з розвитком ІМ, отримані на європейській та американській популяціях.

Вивчення генетичних аспектів ІМ неможливе без урахування морфологічного субстрату захворювання. Вплив генетичних предикторів на тяжкість коронарного атеросклерозу вивчався у канадському дослідженні Ottawa Heart Genomics Study. Пацієнти ділилися на 2 підгрупи – ранньої ІХС (до 55 років – у чоловіків та 65 років – у жінок), які мали, як мінімум, одне 50% звуження коронарної артерії (КА) та пізньої ІХС, до якої включалися пацієнти старшого віку. Оцінка ангіограм проводилася за модифікованими індексами Gensini та Duke. Достовірно було встановлено асоціацію ОНПrs1333049 хромосоми 9 р21.3 з тяжкістю поразки КА обох підгрупах. Відносний ризик трьох – судинної поразки на кожен аллель ризику був 1,45 (95% ДІ 1,18–1,79) у підгрупі ранньої ІХС та 1,70 (95% ДІ 1,35–2,14) – у підгрупі пізньої ІХС [50].

З клінічної точки зору основним змістом використання геномної інформації є прогнозування ризику та первинна профілактика ІХС, де, у свою чергу, вже використовуються стандартні фактори ризику. Ці фактори ризику значною мірою зумовлені прогнозованою інформацією віку та статі та дають короткострокові прогнози. Очевидно, що у чоловіка 70 років вищий ризик ІМ у найближчі 10 років, ніж у молодої жінки, незалежно від того, який генетичний тягар ризику вони мають. Тому в реальній практиці питання ставиться інакше – яке значення генетичні фактори матимуть ууточнення прогнозу ризику, наприклад, у двох чоловіків середніх років, для стратегії майбутніх профілактичних та лікувальних заходів.

Для вирішення цих завдань необхідно проведення великих проспективних досліджень із твердими кінцевими точками. У великому італійському національному проекті, що проходив у два етапи, вивчалися генетичні предиктори віддалених результатів ІМ. На першому етапі в дослідження випадок-контроль було включено понад 1,5 тисячі хворих з першим ІМ у віці до 45 років [51]. Наявність аллеля рискаrs1333040 хромосоми 9 р21.3 достовірно асоціювалося з раннім розвитком раннього ІМ. На другому етапі усі виписані пацієнти спостерігалися від 8 до 11,8 років. У результаті було оцінено 16599 пацієнто-років. Віддалений прогноз зібрано у 1434 осіб (95%). Комбінована кінцева точка, що включає кардіальну смерть, повторний ІМ та коронарну реваскуляризацію, достовірно асоціювалася з алелем ризику. Найбільший внесок у комбінацію кінцевих точок був у повторних коронарних реваскуляризацій, які проводилися протягом періоду спостереження частіше як у групі гетерозигот (OR 1,39; 95% ДІ 1,17-1,63), так і гомозигот, алель ризику (OR 1,90;95% ДІ 1,36-2,65).

Основне питання, яке має вирішуватись у майбутніх дослідженнях – обробка та інтеграція інформації про безліч варіантів ризику, щоб обчислити максимально повний генетичний ризик. Традиційний підхід, що підсумовує кількість алелей ризику, подібно до кількісної оцінки рівнів холестерину, в даному випадку не прийнятний, оскільки він не враховує той факт, що біологічні механізми в різних локусах так само, як і їх вплив на ризик, будуть різні.

Очевидно, що генетичний внесок, який, згідно з проведеними дослідженнями, доведений як статистично незалежний предиктор ІХС та ІМ, відчуваєпевний вплив навколишнього середовища для реалізації. Розвиток захворювання є результатом такої взаємодії, а його вивчення буде життєво важливим для отримання найбільш повної інформації щодо генетичної схильності до ІХС. Для проведення таких досліджень потрібні складні алгоритми, що враховують взаємодії з традиційними факторами ризику, у тому числі й спосіб життя. Це забезпечуватиме надійну оцінку генетичного ризику, який несе людина.

У зв'язку з цим важливим напрямом генетичних досліджень на українській популяції є перевірка інформативності генетичних маркерів, відібраних під час повногеномного аналізу в інших країнах. У нашій країні подібні роботи, на жаль, поки що поодинокі [52, 53].

Але для того, щоб використовувати нову генетичну інформацію з метою лікування або профілактики ІХС, необхідно буде зрозуміти функції генів у пов'язаних із хворобою локусах та механізми, через які реалізується ризик. Як згадувалося раніше, більшість генів, виявлених на даний момент, не вписується в кліше традиційних механізмів ризику.

В даний час глобальний консорціум (CARDIoGRAM) займається аналізом інформації всього геному понад 20 000 випадків ІХС та понад 60 000 випадків контролю. Робляться також зусилля пояснення ролі рідкісних варіантів, об'єднаних у проект 1000 геномів. Продовжуються повногеномні дослідження, що вивчають традиційні фактори ризику ІХС, включаючи дисліпідемію, гіпертонію, цукровий діабет, куріння та надмірну вагу. Ці дані повинні бути об'єднані з локусами, пов'язаними безпосередньо з ризиком ІХС та ІМ, щоб отримати повну картину. Очевидно, що така різноманітність нової інформації щодо спадкових аспектів ІХС та факторів ризику останньоївідкриває багато нових можливостей для наукового дослідження.

Таблиця 1

Ризик розвитку ІМ за наявності «обтяженого» сімейного анамнезу у дослідженні INTERHEART