Генетика хвороби Альцгеймера
Донедавна біохімічнімеханізми, що лежать в основі багатьох нейродегенеративних хвороб з початком у дорослому віці, були повністю неясними. Одне з найчастіших таких захворювань – хвороба Альцгеймера. Хвороба Альцгеймера зазвичай проявляється на шостому-дев'ятому десятку років, але є моногенні форми, які часто дебютують раніше, іноді навіть на третьому десятилітті життя.
Клінічні проявихвороби Альцгеймерахарактеризуються прогресуючим погіршенням пам'яті та вищих коркових функцій, наприклад аргументації, а також поведінковими змінами. Ці аномалії відображають виродження нейронів у специфічних областях кори мозку та гіпокампі.
Хвороба Альцгеймеравражає близько 1,4% осіб у розвинених країнах і викликає за рік лише у Сполучених Штатах 100 000 смертей.
Генетика хвороби Альцгеймера
Родичі пацієнтів зхворобою Альцгеймерапершого ступеня спорідненості мають 38% ризику розвитку хвороби до 85-річного віку. Отже, виявляється, більшість випадків із сімейним накопиченням має складний генетичний вклад. Цей внесок може створюватися одним або більше незалежно діючих неповно пенетрантних генів, кількома генами, що взаємодіють, або деякою комбінацією генетичних і середовищних факторів.
Від 7 до 10% пацієнтів мають моногенну високопенетрантну формухвороби Альцгеймера, успадковану за аутосомно-домінантним типом. У 1990-ті роки виявлено чотири гени, пов'язані з хворобою Альцгеймера. Мутації у трьох з них, що кодують бета-АРР, пресенілін 1 та пресенілін 2, ведуть до аутосомно-домінантної хвороби Альцгеймера. Четвертий ген, АРОЕ, кодує АроЕ, білковий компонент кількох плазмових ліпопротеїнів.
Мутації в АРОЄ не пов'язані з моногенними формами хворобиАльцгеймера . Алель е4 АРОЕ дещо збільшує сприйнятливість до несімейної хвороби Альцгеймера та впливає на вік початку, принаймні при деяких моногенних формах.
Ідентифікація чотирьох генів, пов'язаних зхворобою Альцгеймера, дозволила проникнути не тільки в патогенез моногенних форм хвороби Альцгеймера, але так само, як це часто буває в медичній генетиці, механізми, що лежать в основі більш частої форми несемейної або « спорадичної хвороби Альцгеймера. Насправді, в центрі патогенезу хвороби Альцгеймера виявився надлишок одного продукту протеолізу бета-АРР, названого А-бета-пептидом, і в даний час експериментально підтверджено, що білки бета-АРР, пресенілін 1 і 2 разом безпосередньо беруть участь у патогенезі.
Патогенез хвороби Альцгеймера: бета-амілоїдний пептид та відкладення тау-білка
Найбільш важливі патологічні аномалії прихвороби Альцгеймера- накопичення в мозку двох фібрилярних білків, А-бета та білка тау. Пептид А-бета утворюється з більшого білка бета-АРР та виявляється у позаклітинному амілоїді або сенільних бляшках у позаклітинному просторі мозку при хворобі Альцгеймера.
Амілоїдні <б>бляшки , крім пептиду А-бета, містять і інші білки, особливо АроЕ. Тау-білок - мікротубулярний, що рясно експресує в нейронах мозку. Гіперфосфорильовані форми тау-білка формують нейрофібрилярні клубки, які виявляються при хворобі Альцгеймера, на відміну від позаклітинних бляшок амілоїдних, всередині нейронів.
Тау-білок в нормі забезпечуєскладанняі стійкість мікротрубочок, ця функція зменшується при фосфорилюванні. Хоча утворення клубків нейрофібрил виявилося однією з причин загибелі нейронів при хворобі Альцгеймера, мутації в гені тау-білка пов'язані не з хворобою Альцгеймера, а з іншим аутосомно-домінантним захворюванням, лобовисотковою деменцією.
Амілоїдний білок-попередник сприяє появі бета-амілоїдного пептиду
Бета-АРР- трансмембранний білок, що піддається трьом різним видам протеолізу, залежно від відносної активності трьох різних протеаз: а-і бета-секретаз - поверхневих клітинних протеаз; і у-секретази - атипова протеаза, що розщеплює мембранні білки в трансмембранних областях. Переважна доля приблизно 90% бета-АРР - розщеплення а-секретазою, що запобігає утворенню А-бета-пептиду, оскільки а-секретаза розщеплює білок усередині нього.
Решта приблизно10% бета-АРРрозщеплюються бета- та у-секретазами, формуючи або нетоксичний пептид А-бета-40, або пептид А-бета-42, що володіє нейротоксичністю. Пептид А-бета-42 вважають нейротоксичним, оскільки він більш схильний до формування нейрофібрил, ніж його аналог А-бета-40, ознака, що робить хворобу Альцгеймера конформаційною хворобою, подібно до недостатності а1-антитрипсину.
У нормі утворюється невелика кількість пептиду А-бета-42; фактори, що визначають, чи буде розщеплюватися білок у-секретазою з утворенням А-бета-40 або А-бета-42, не визначені. При моногенній хворобі Альцгеймера внаслідок міссенс-замін у гені, що кодує бета-АРР, проте кілька мутацій у гені бета-АРР вибірково збільшують утворення пептиду А-бета-42. Це збільшення призводить до накопичення нейротоксичного А-бета-42 - основі патогенезу всіх форм хвороби Алідгеймера, як моногенних, так і спорадичних.
Ця модель підтверджується тим, що пацієнти з синдромом Дауна, що мають три копії гена бета-АРР (розташованого в хромосомі 21), зазвичай маютьнейропатологічні зміни хвороби Альцгеймера вже у 40-річному віці. Крім того, мутації в генах пресеніліну 1 та 2 також ведуть до підвищеної освіти А-бета-42. Примітно, що в сироватці хворих з мутаціями в генах бета-АРР, пресеніліну 1 і 2 кількість нейротоксичного пептиду А-бета-42 підвищується, і в клітинах, що культивуються, експресія мутантних генів бета-АРР, пресеніліну 1 і 2 збільшує відносне утворення пептиду -42 у 2-10 разів.
Гени пресеніліну 1 та 2 хвороби Альцгеймера
Гени, що кодують пресенілін 1 і пресенілін 2, виявлені стратегією позиційного клонування в сім'ях з аутосомно-домінантною формою хвороби Альцгеймера. Пресенілін 1 необхідний для розщеплення у-секретазою похідних бета-АРР. Насправді існують підтвердження того, що пресенілін 1 — важливий білковий кофактор у-секретази.
Мутації в пресеніліні 1 пов'язаніз хворобою Альцгеймерачерез досі неясний механізм, що збільшує утворення пептиду А-бета-42. Білок пресенілін 2 має на 60% ідентичну послідовність амінокислот з пресеніліном 1, що вказує на їх загальні функції. Основна відмінність між мутаціями в гені пресеніліну 1 і 2 в тому, що вік початку в другому випадку більш варіабельний (пресенілін 1 - від 35 до 60 років; пресенілін 2 - від 40 до 85 років), в одній сім'ї безсимптомний вісімдесятирічний носій мутації в гені пресеніліну 2 передав хворобу своєму потомству. Ця різниця частково залежить від числа е4 аллелей АРОЕ у носіїв мутації в гені пресеніліну 2; два е4 алелі призводять до більш раннього віку початку, ніж один аллель, що також зумовлює більш ранній початок у порівнянні з іншими алелями АРОЕ.
Ген АРОЄ - локус сприйнятливості до хвороби Альцгеймера
Один аллельгена АРОЄ, е4аллель, - основний фактор ризику розвитку хвороби Альцгеймера. Роль АРОЕ як основного локусу сприйнятливості до хвороби Альцгеймера була доведена чотирма незалежними способами: аналізом зчеплення в сім'ях з накопиченням хвороби Альцгеймера з пізнім початком, сильною асоціацією алелю е4 з хворобою Альцгеймера при хворобі Альцгеймера та виявленням факту, що АроЕ пов'язаний з пептидом А-бета.
Білок АроЕмає три часті форми, що кодуються відповідними алелями АРОЕ. Алель е4 значно переважає серед пацієнтів з хворобою Альцгеймера (40% порівняно з 15% у загальній популяції) і пов'язаний з раннім початком хвороби (для гомозигот алелелю е4 вік початку хвороби Альцгеймера на 10-15 років менше, ніж у загальній популяції). Крім того, відношення між алелем е4 та хворобою дозозалежне; дві копії е4 пов'язані з раннім початком (середній вік початку до 70 років), ніж одна копія (середній вік початку після 70 років). На відміну від цього, е2 аллель має захисний ефект і відповідно частіше зустрічається у літніх незайманих хворобою Альцгеймера.
Механізми, що лежать в основі данихефектів, невідомі, але поліморфні варіанти АроЕ можуть впливати на процесинг бета-АРР та щільність амілоїдних відкладень у мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Наприклад, миші без Аро мають виражене зниження депонування пептиду А-бета, одержуваного з мутантного гена бета-АРР, пов'язаного з сімейною формою хвороби Альцгеймера. Передбачають і інші механізми, наприклад змінена відповідь на ушкодження, оскільки ген АРОЕ керується в мозку в процесі ушкодження та відновлення. Важливо мати на увазі, що е4 аллель АроЕ неоднозначно пов'язаний з підвищеним ризиком хворобиАльцгеймер. Таким чином, носії алелів е4 мають погані неврологічні результати після черепно-мозкових травм, інсультів та інших неврологічних порушень.
Хоча носії е4 аллеля АРОЕ мають чітко підвищений ризик розвиткухвороби Альцгеймера, до цього часу скринінг на присутність цього аллеля у здорових індивідуумів недоцільний; таке тестування має високі цифри хибнопозитивних та хибнонегативних відповідей і призводить до невизначених оцінок ризику хвороби Альцгеймера.
Інші гени хвороби Альцгеймера. Статистичний аналіз показує, що ризик хвороби Альцгеймера може значно змінювати ще 4-8 генів. Сутність їх незрозуміла. Крім того, дослідження типу випадок-контроль при хворобі Альцгеймера вказують на довгий список можливих генів (100), але лише кілька з них отримали підтвердження при повторному аналізі, і їхня роль у генетичному визначенні ризику при хворобі Альцгеймера залишається невідомою.