Гіперфенілаланінемії
Визначення.Гіперфенілаланінемії (див. табл.306-1) обумовлені порушенням перетворення фенілаланіну на тирозин. Найбільш важливою з них є фенілкетонурія, що характеризується підвищеною концентрацією фенілаланіну в крові, а також його побічних продуктів (особливо фенілпірувату, фенілацтату, феніллактату та фенілацетилглютаміну) у сечі та вираженій відсталістю психічного розвитку.
Етіологія та патогенез.Будь-яка з Гіперфенілаланінемії обумовлюється зниженням активності ферментного комплексу, званого фенілаланінгідроксілазою. У помітних кількостях цей комплекс виявлено лише у печінці та нирках. Субстратами ферменту є фенілаланін і молекулярний кисень, а кофактором - відновлений птеридин (тетрагідробіоптерин). Продукти ферментативної реакції - тирозин та дигідробіоптерин. Останній знову перетворюється на тетрагідробіоптерин під дією іншого ферменту дигідроптеридинредуктази. При класичній фенілкетонурії активність апоферменту гідроксилази знижена майже до нуля, але ген гідроксилази все ж таки присутня і не піддається великої перебудови або делеції. Доброякісна гіперфенілаланінемія пов'язана з менш вираженою недостатністю ферменту, а транзиторна гіперфенілаланінемія (іноді звана транзиторною фенілкетонурією) обумовлюється затримкою дозрівання апоферменту гідроксилази. Однак при двох варіантах фенілкетонурії стійке порушення гідроксилюючої активності визначається не дефектом апогідроксилази, а відсутністю тетрагідробіоптерину. Недостатність тетрагідробіоптерину може бути викликана двома причинами: блокадою синтезу біоптерину з його попередників і недостатністю дигідроптеридинредуктази, що відновлює тетрагідробіоптерин з ді-гідробіоптерину.
Усі варіанти Гіперфенілаланінемії в ціломузустрічаються із частотою приблизно 1:10000 новонароджених. Класична фенілкетонурія, на частку якої припадає майже половина всіх випадків, є аутосомною рецесивною ознакою і широко поширена серед представників європеоїдної популяції та жителів Сходу. Серед представників негроїдної популяції вона трапляється рідко. Активність фенілаланінгідроксилази у облігатних гетерозигот нижче, ніж у нормі, але вище, ніж у гомозигот. Гетерозиготні носії клінічно здорові, хоча концентрація фенілаланіну в плазмі у них зазвичай дещо підвищена. Інші гіперфенілаланінемії, мабуть, також успадковуються як аутосомна рецесивна ознака.
Прямим наслідком порушення гідроксилювання є накопичення фенілаланіну в крові та сечі та зниження утворення тирозину. У нелікованих осіб з фенілкетонурією та її варіантами, обумовленими недостатністю тетрагідробіоптерину, концентрація фенілаланіну в плазмі досягає рівня, достатньо високого (понад 200 мг/л) для активації альтернативних шляхів метаболізму з утворенням фенілпірувату, фенілатєтату, феніллактату та інших феніллактату і виводяться із сечею. Рівень інших амінокислот у плазмі помірно знижений, що пояснюється, ймовірно, гальмуванням їх всмоктування у шлунково-кишковому тракті або порушенням реабсорбції з ниркових канальців в умовах надлишкового вмісту фенілаланіну у рідких середовищах організму. Виражене пошкодження мозку може бути пов'язане з рядом ефектів надлишку фенілаланіну: позбавленням мозку інших амінокислот, необхідних для синтезу білка, порушенням утворення або стабілізації полірибосом, зниженням синтезу мієліну та недостатнім синтезом норадреналіну та серотоніну. Фенілаланін є конкурентним інгібітором тирозинази.ключового ферменту по дорозі синтезу меланіну. Блокада цього шляху поряд із зменшенням доступності попередника меланіну (тирозину) зумовлює недостатню пігментацію волосся та шкіри.
Клінічні прояви.У новонароджених жодних відхилень від норми не відзначають. Однак залишені без лікування діти з класичною фенілкетонурією відстають у розвитку, і у них виявляють прогресуючі порушення функцій головного мозку. Більшість із них через гіперактивність і судом, що супроводжують різке відставання в психічному розвитку, потребують госпіталізації в перші кілька років життя. Клінічні ознаки доповнюються змінами на електрокардіограмі, мишачим запахом шкіри, волосся та сечі (внаслідок накопичення фенілаланіну) та схильністю до гіпопігментації та екземи. На відміну від цього у дітей, у яких діагноз було встановлено відразу після пологів та швидко розпочато лікування, всі ці ознаки відсутні. Дітям із транзиторною гіперфенілаланінемією або доброякісним її варіантом не загрожують будь-які клінічні наслідки з тих, що відзначаються при класичній фенілкетонурії у нелікованих хворих. З іншого боку, діти з недостатністю тетрагідробіоптерину знаходяться в найбільш несприятливих умовах. У них рано починаються судоми, а потім розвивається прогресуюча дисфункція головного мозку та базальних гангліїв (ригідність м'язів, хорея, спазми, гіпотензія). Незважаючи на ранній діагноз та стандартне лікування, всі вони гинуть у перші кілька років життя від вторинної інфекції.
Іноді неліковані жінки з фенілкетонурією досягають зрілості та народжують. Більше 90% дітей у цьому випадку відстають у психічному розвитку, у багатьох з них виявляють інші вроджені аномалії, наприклад, мікроцефалію, затримку росту та вади серця. Оскільки ці діти репрезентуютьсобою гетерозиготи, а не гомозиготи по мутації, що зумовлює фенілкетонурію, клінічні прояви у них слід віднести на рахунок ушкоджень, пов'язаних із підвищеною концентрацією фенілаланіну у матері та впливом надлишку цієї амінокислоти протягом внутрішньоутробного періоду.
Діагностика.У новонародженого концентрація фенілаланіну в плазмі може бути в межах норми при всіх типах гіперфенілаланінемії, але після початку годування білком вона швидко збільшується і зазвичай вже на 4-й день перевищує норму. Оскільки діагностику та початок дієтичних заходів необхідно здійснювати до того, як дитина досягне місячного віку (якщо мати на увазі профілактику психічного відставання), то в Північній Америці та Європі проводиться скринінг більшості новонароджених із визначенням концентрації фенілаланіну в крові за методом гутрі (інгібування росту бактерій). . Діти, у яких рівень фенілаланіну підвищений, піддаються подальшому обстеженню з використанням чутливіших кількісних флюорометричних або хроматографічних методів. При класичній фенілкетонурії та недостатності тетрагідробіоптерії концентрація фенілаланіну, як правило, перевищує. 200 мг/л. При транзиторній або доброякісній Гіперфенілаланінемії вона зазвичай нижча, хоча й вище за цифри в контролі (менше 10 мг/л). Відрізнити класичну фенілкетонурію від її доброякісних варіантів допомагають послідовні серійні визначення концентрації фенілаланіну в плазмі як функції віку та дієтичних обмежень. При транзиторній гіперфенілаланінемії рівень цієї амінокислоти нормалізується протягом 3-4 місяців. При доброякісній Гіперфенілаланінемії дієтичні обмеження супроводжуються помітнішим зниженням рівня фенілаланіну в плазмі, ніж при класичнійфенілкетонурії. У кожної дитини з гіперфенілаланінемією, у якої, незважаючи на ранній діагноз та дієтичне лікування, прогресують неврологічні ознаки, слід підозрювати недостатність тетрагідробіоптерину. Підтвердити діагноз цих варіантів, частку яких припадає 1—5 % всіх випадків фенілкетонурії, можна з допомогою ферментативного методу з використанням культури фібробластів. З терапевтичної точки зору, однак, важливішим є той факт, що пероральне введення тетрагідробіоптерину дозволяє відрізняти дітей з класичною фенілкетонурією (у яких при цьому рівень фенілаланіну не знижується) від хворих з недостатністю тетрагідробіоптерину (у яких концентрація фенілаланіну в плазмі різко зменшується). В даний час класичну фенілкетонурію можна діагностувати пренатально за поліморфізмом довжини рестрикційних фрагментів, що ідентифікується за допомогою ДНК-ДНК-блотгібридизації.
Лікування.Саме при класичній фенілкетонурії було вперше виявлено, що зменшення накопичення винного метаболіту запобігає розвитку клінічної симптоматики. Це зменшення досягається за допомогою спеціальної дієти, в якій основна маса білка замінена на штучну суміш амінокислот, що містить лише невелику кількість фенілаланіну. Збагачуючи цю дієту деякою кількістю натуральних продуктів, можна підібрати таку кількість фенілаланіну в ній, яка виявиться достатньою для нормального росту, але недостатньою для суттєвого підвищення рівня фенілаланіну в крові. Зазвичай концентрацію фенілаланіну підтримують на рівні між 30-120 мг/л.
До тих пір, поки не з'явиться впевненість у безпеці відміни дієтичного лікування у будь-якому віці, обмеження у харчуванні слід продовжувати. При транзиторній та доброякісній формахГіперфенілаланінемія не потребує тривалих дієтичних обмежень. З іншого боку, як зазначалося, стан дітей із недостатністю тетрагидробиоптерина погіршується, попри обмеження фенілаланіну в дієті. Ефективність замісного запровадження птеридинового кофактора перебуває у стадії вивчення.