Гуморальні механізми імунного захисту, Патологічна фізіологія

Загальна патофізіологія

Приватна патофізіологія

Поділитися

Імунопатологія

Гуморальні механізми імунного захисту

Гуморальні механізми імунного захисту. Біосинтез антитіл

Найбільш потужним фактором гуморального імунітету є антитіла, значимість яких для імунопатології тим більше велика, що за певних умов вони із захисників організму можуть перетворюватися на патогенетичний фактор, що зумовлює розвиток аутоімунних процесів. За своєю хімічною структурою антитіла є глобулінами, причому більша їх частина пов'язана зγ-глобулінової фракції крові.

На малюнку представлено схему молекули антитіла.*****37

Антитіло (IgG) включає 12 розташованих попарно доменів, які утворюють 2 легкі (L) і 2 важкі (H) ланцюги, які «пошиті» через цистеїнові залишки дисульфідними зв'язками. За своєю конфігурацією молекула антитіла нагадує латинську букву Y. У типовій молекулі IgG є два антигензв'язувальні центри, у кожному з яких є гіперваріабельний (V) і константний (С) ділянки. У гіперваріабельній ділянці спостерігається максимум варіацій амінокислотних послідовностей. У константній ділянці варіюють ділянки взаємодії з комплементом або клітинними рецепторами. Поєднання V і З ділянок молекул антитіл можуть контактувати з будь-якими антигенами. Пояснюючи схему молекули антитіла, представлену малюнку, слід зазначити, що ця молекула має тривимірну конфігурацію.

Функціональні відмінності між константними областями визначають 5 основних класів важких ланцюгів (і, відповідно, 5 основних класів антитіл).

-IgM. Дані антитіла першими синтезуються у відповідь на антигеннероздратування. Вони ефективні у процесах зв'язування та аглютинації мікробів.

-IgG. Антитіла цього класу з'являються за антитілами класу IgM. Вони, зокрема, зв'язуються із рецепторами фагоцитів. IgG мають кілька підкласів.

-IgA. Ці антитіла містяться в слині, поті, сечі, в легенях та кишечнику. Вони захищають тканини від проникнення антигенів із зовнішніх поверхонь.

-IgE. Ці антитіла зв'язуються з опасистими клітинами і викликають їхню дегрануляцію.

-IgD. Вони зв'язуються з B-лімфоцитами та регулюють їх функцію.

Антитіла синтезуються у малих лімфоцитах.

Першим теорію антитілоутворення запропонував великий німецький вчений, основоположник хіміотерапії,Пауль Ерліх. Він висловив гіпотезу, яка отримала назвутеорії бічних ланцюгів Згідно з поглядами Ерліха протоплазма клітин складається з хімічно стійкого ядра та певних атомарних груп, розташованих на їх поверхні та здатних вступати у різні хімічні реакції. Ці атомарні групи (або бічні кола) Ерліх назвав рецепторами. На його думку, у клітинах є рецептори, що відповідають будь-якому існуючому в природі антигену. Коли останній потрапляє в організм, він негайно зв'язується з спорідненим рецептором і блокує його, тобто вимикає його з обміну речовин клітини. Щоб відновити порушення рівноваги, клітина синтезує цей заблокований рецептор знову. Однак втрачені елементи репродукуються з надлишком, і клітина у відповідь на блокаду рецепторів починає відтворювати їх у такій кількості, що вони не містяться в ній (або на її поверхні), відриваються від клітини і починають циркулювати в крові у вигляді антитіл, специфічних для того антигену , під впливом якого відбулося їх"перевиробництво". Таким чином, за Ерліхом, антитіла є відторгненими від клітини атомарними групами, що входили до складу протоплазми і брали участь у клітинному обміні. Оскільки ці групи є тими, до яких має спорідненість антиген, вони з ним реагують.

Відторгнуті від клітини рецептори, циркулюючи в крові і з'єднуючись з відповідним антигеном, тим самим перешкоджають його контакту з клітинами і оберігають їх від шкідливого впливу антигену. Так, згідно з теорією Ерліха, здійснюється захисна функція антитіл.

На жаль, історія науки багата на приклади, коли відкриття або теорія, що значно випередили свій час, відкидаються сучасниками. Так вийшло і з теорією бічних кіл. Вона не була прийнята на той час імунологами, оскільки відповідний йому рівень розвитку науки не дозволяв однозначно позитивно відповісти на головне питання: чи можуть у клітинах організму бути рецептори, тобто заздалегідь готові клітинні антитіла.для будь-якого з існуючих антигенів. Імунологи вважали, що не може бути того, щоб рецептори-антитіла, зовсім не потрібні виду (наприклад, антитіла в організмі птахів до білка з тканин глибоководних риб. тобто до тих антигенів, з якими організм у процесі еволюції не стикався) , зберігалися б протягом тисячоліть у повному недоторканності як і якісному, і у кількісному відношенні. Коли ж були отримані антитіла до синтетичних антигенів, на це питання однозначно стали відповідати негативно. Теорія Ерліха була сформульована на початку двадцятого століття, коли і генетика, і теорія ймовірності робили лише перші кроки. Одним словом, гіпотеза бічних ланцюгів була незабаром відкинута, хоча подальший розвиток імунології показавВажливу правильність основний ідеї цієї теорії.

Майже через двадцять років,Лайнуш Поулінг висунувматричну теорію біосинтезу антитіл, яка проіснувала досить довго, хоча по суті своїй принципово була невірна. Поулінг вважав, що, проникаючи в організм, антиген потрапляє до місць білкового синтезу, і кінці поліпептидних ланцюгів білкової молекули починають конфігуруватися відповідно до хімічної структури антигену. Іншими словами, антиген як би є «матрицею», «шаблоном», з яких «друкується» молекула білка, що знову синтезується, перетворюючись таким чином на молекулу антитіла. Але на початку п'ятдесятих років двадцятого століття та сама генетика, яка «не зуміла» захистити гіпотезу Ерліха, завдала теорії Поулінга смертельного удару. Коли було встановлено структуру ДНК та її роль біосинтезі білків, зрозуміли, що зазначена концепція суперечить законам генетики. Синтез білків програмується ДНК, і жодна "матриця" не може змінити конфігурацію білкової молекули, код якої "записаний" на тій чи іншій ділянці подвійної спіралі дезоксирибонуклеїнової кислоти.

Слід зазначити, що теорія Поулінга. ще, не пояснювала двох явищ, мають принциповий характер. По-перше, наявностіімунологічної пам'яті. Відомо, що імунні процеси дуже специфічні - у відповідь на введення антигену утворюються антитіла лише до нього. Якщо імунологічний вплив надалі не підкріплюється, поступово антитіла до даного антигену з крові зникають, досягаючи рівня так званого залишкового титру. Однак, якщо через деякий час ввести в організм зовсім інший антиген, то не тільки почнуть утворюватися антитіла до нього, але і знову в досить високому титрі з'являться антитіла до того антигену,який запроваджувався раніше. Якщо ж повторно ввести один і той же антиген, то вдруге антитіла почнуть вироблятися набагато швидше і в набагато більшій кількості, ніж вперше Значить, імунокомпетентні клітини мають пам'ять як на конкретний антиген, так і на антигенне роздратування взагалі. По-друге, теорія Поулінга не давала відповіді і на питання чому антитіла утворюються в організмі лише по відношенню до чужорідних антигенів і не утворюються до власних.

Таким чином, теорія Поулінга була відкинута, однак у науці ніщо (навіть неправильні гіпотези) не проходить даремно. Поулінг висловив думку, що освіту антитіл пов'язані з синтезом білка взагалі. І це твердження, незважаючи на суперечність конкретних постулатів концепції Поулінга принциповим положенням генетики, стало черговою сходинкою до створення обґрунтованої теорії синтезу антитіл, яка у шістдесятих роках двадцятого століття була висунута австралійським ученимМакфарланом Барнетом.

Ця теорія має назвуселекційно-клональної. Її основні положення зводяться до наступного:

1.Антитіла виробляються у малих лімфоцитах.

2.Кожен лімфоцит несе антитіло лише одного антигену.

3.В організмі є антитіла до всіх або майже всіх зустрічаються в природі або навіть не зустрічаються в ній (синтетичним) антигенів.

4.Антиген, потрапляючи в організм, реагує лише з тим лімфоцитом, який несе відповідне антитіло.

5.При контакті антигену з лімфоцитом, що несе антитіло, що відповідає даному антигену, лімфоцит починає ділитися.

6.Оскільки хімічний склад лімфоциту визначений генетично, при розподілі він виробляє такі самі лімфоцити(а отже, і містять ті самі антитіла). Таким чином, кількість антитіл до цього антигену в організмі зростає.

Оскільки згідно з теорієюБарнета антиген, що проник в організм,селектує(6) (вибирає) необхідний йому лімфоцит, а в результаті цього контакту виникає новий клітиннийклон,ця теорія і отримала назву селекційно-клональної.

Барнетовская теорія біосинтезу антитіл відповідає ті питання, перед якими гіпотеза Поулінга виявилася безсилою. Справді, якщо наявність антитіл у лімфоциті запрограмована генетично, стає зрозумілим, чому антитіла не виробляються до власних білків організму. Адже якщо в процесі ембріонального розвитку організм через поганий генетичний жарт почне програмувати синтез антитіл до власних тканин, він загине раніше, ніж встигне з'явитися на світ.

З погляду цієї теорії добре зрозумілий і феномен імунологічної пам'яті. Первинно контактуючи з лімфоцитом, антиген «знімає гальма» з механізмів синтезу та відтворення. Усі наступні покоління цього лімфоциту є імунологічно розгальмованими. і повторне антигенне роздратування вони почнуть реагувати набагато швидше, ніж уперше. Крім того, якщо при попаданні в організм іншого антигену, який селектуватиме інший лімфоцит, на шляху його пошуку будуть порушені лімфоцити, які вже мають досвід у процесах біосинтезу антитіл, то ці лімфоцити можуть зреагувати на сторонній імунологічний стимул посиленням білковосинтетичних процесів. за принципом, який у фізіології отримав назвудомінанти(6)).

У селекційно-клональній теорії є один важливий пункт, що вимагає особливого пояснення. Між гіпотезами Ерліха та Барнета є схожість в одномуположенні, через яке ерліхівська теорія бічних ланцюгів була свого часу відкинута. Барнет, як і Ерліх, вважає, що в організмі вихідно існують антитіла до будь-якого антигену. Однак, враховуючи положення сучасної генетики та теорії ймовірності, це твердження можна обґрунтувати. Генетичний код відрізняється дуже великою різноманітністю і враховує весь накопичений у процесі еволюції досвід. Тому можна припустити, що ДНК закодований синтез антитіл на всі антигени, з якими даний вид стикався в процесі еволюції. А як бути з антигенами, з якими організм не стикався в процесі еволюційного розвитку? Тут на допомогу приходить теорія ймовірності. Чисто випадкова комбінація нуклеотидів може бути така, а кількість цих випадкових комбінацій така велика, що певна кількість лімфоцитів буде нести в собі антитіла з абсолютно випадковим набором детермінантних груп, які також чисто випадково (за теорією ймовірності) виявляться.комплементарними(6) (тобто відповідними) детермінантним групам абсолютно нового для організму антигену. Можливий ще один варіант. Антиген при контакті з лімфоцитом дає його ядру певну інформацію, у зв'язку з якою перебудовуються процеси кодування ДНК у цій клітині. Вони змінюються так, що відбувається заміна деяких детермінантних груп даного антитіла відповідно до антигену, який контактував з лімфоцитом і надіслав у його ядро порцію інформації. Цей шлях цілком можливий у зв'язку з явищем соматичногокросинговера,Коли в процесі мітозу (а не тільки - мейозу) відбувається обмін окремими ділянками сусідніх хромосом. При цьому змінюється структура ДНК клітин через «вбудовування» в її молекулу в одній хромосомі «шматочка» ДНК з іншої, а отже, відбувається змінагенетичного коду з урахуванням особливостей детермінантних груп антигену Крім того, у генах B-лімфоциту можуть відбуватися випадкові соматичні мутації, які спричиняють ті чи інші зміни активного центру молекули антитіла.

Таким чином, у появі в лімфоцитах антитіл, специфічних для будь-яких антигенів, відіграють такі фактори:генетичне програмування з урахуванням еволюційного досвіду, випадкова комбінація нуклеотидів, що призводить до синтезу антитіл до тих антигенів, з якими організм у процесі еволюції не зустрічався, та отримання ядром лімфоциту інформації від антигену.

p align="justify"> Резюмуючи все сказане, необхідно підкреслити, що селекційно-клональна теорія біосинтезу антитіл Макфарлана Барнета є розвитком теорії бічних ланцюгів Пауля Ерліха, але на новому, більш глибокому науковому рівні.

Крім антитіл, до гуморальних факторів імунного захисту відноситься ціла низка речовин, які синтезуються в організмі. Це -лізоцим, міститься в сльозах і слині і має бактерицидну дію,пропердін тасистема комплементу - гуморальні фактори, що беруть участь в імунологічних реакціях та полегшують взаємодію антитіл з антигенами, а також стимулюючі процеси фагоцитозу. Але найголовнішим, найпотужнішим гуморальним фактором імунітету є антитіла.