Хвороба сечі із запахом кленового сиропу (БМЗКС, лейциноз) у новонароджених - причини, діагностика,
Хвороба сечі із запахом кленового сиропу(БМЗКС, лейциноз) - цю хворобу (англ. maple syrup urine disease, MSUD) описали J.H. Menkes та співавт. (1954).
Поширеність хвороби сечі із запахом кленового сиропу (БМЗКС, лейциноз) варіює від 1 випадку на 760 новонароджених до 1 на 290 тисяч. Передбачається, що в Україні частота народження БМЗКС відповідає такій в Європі (1:120 000).
Хвороба сечі із запахом кленового сиропу(БМЗКС, лейциноз) - це генетично гетерогенне спадкове захворювання, що викликається дефіцитом дегідрогенази кетокислот з розгалуженим ланцюгом і накопиченням в тканинах і органах лейцину, ізолейцину; реалізація їхнього токсичного ефекту проявляється у вигляді судом, розумової відсталості та інших неврологічних симптомів. При захворюванні від сечі та тіла виходить специфічний запах, що нагадує запах кленового сиропу.
Класифікація хвороби сечі із запахом кленового сиропу
Виділяють не меншеп'яти клінічних форм: класична, інтермітує, проміжна, тіамінзалежна, недостатність ліпоаміддегідрогенази (ЕЗ).
Цякласифікаціярізних гетерогенних форм хвороби сечі із запахом кленового сиропу ґрунтується переважно на відмінностях в біохімічному дефекті мітохондріального комплексу дегідрогеназ а-кетокислот з розгалуженим ланцюгом (англ. Для дітей у неонатальному періоді є актуальною лише класична форма БМЗКС, прояви якої відзначаються з перших днів життя.
Вказанийb-компонентний мультиензиматичний комплексскладається з білкових сполук: Е1 - а- і b-сполуки (декарбоксилаза), Е2 (ацилтрансфераза), ЕЗ (ліпоміддегідрогеназу). BCKADH забезпечуєокисне декарбоксилювання (другий етап катаболізму) амінокислот лейцину, валіну та ізолейцину.
Хвороба, викликанамутацієюу субодиниці Е1-а, іноді позначається як БМЗКС тип IA; у субодиниці Е1-b - БМЗКС тип IB; у субодиниці Е2 - БМЗКС тип II; у субодиниці ЄЗ - БМЗКС тип III.
Є. Simon і співавт. вважають, що до 20% пацієнтів можуть страждати на некласичні варіантні форми хвороби сечі із запахом кленового сиропу з різною вираженістю клінічних проявів. На додаток до захворювання з «м'яким» фенотипом (інтерміттуючий варіант) та фенотипно більш тяжкою формою існує асимптоматичний варіант хвороби, при якому необхідне максимально раннє встановлення діагнозу та початок терапії (дієта).
Генетичні аспекти хвороби сечі із запахом кленового сиропу
Хвороба сечі із запахом кленового сиропу(БМЗКС, лейциноз) успадковується за аутосомно-рецесивним типом. OMIM відповідає #248600; оскільки БМЗКС може викликатися мутаціями принаймні в чотирьох генах: BCKDHA (608348), BCKDHB (248611), DBT (248610), DID (238331).
Генкартований на 19q13.1-q13.2, 7q31-q32, 6р22-р21, 1р31. Описано понад 50 мутацій у генах BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD. N. Flaschker та співавт. (2007) досліджували зразки ДНК у пацієнтів з варіантними фенотипами БМЗКС та виявили, що у 37% випадків (30 алелів) відповідальні за розвиток хвороби мутації локалізовувалися в гені BCKDHA, 46% – у BCKDHB, 13% – у DBT.
Клінічні прояви та діагностика хвороби сечі із запахом кленового сиропу
Прикласичному (важкому) варіанті хворобипротягом перших кількох днів життя (зазвичай між 4-м і 7-м днями) відзначаються погане ссання, летаргія, неврологічні ознаки альтернуючої гіпер-і гіпотонії,м'язова дистонія, а також судоми, швидко формується енцефалопатія.
Інші можливісимптоми: опістотонус, прогресуюча втрата рефлексу Моро, нерегулярне дихання і т.д. Сеча має запах кленового сиропу, що дозволяє припустити діагноз. У перші дні після народження у дітей можуть бути відсутні ознаки хвороби. Рівень декарбоксильної активності за кластичного варіанта БМЗКС становить від 0 до 2% норми.
Основою для встановлення діагнозу хвороби сечі із запахом кленового сиропу є характерні зміни спектру амінокислот та органічних кислот у різних фізіологічних рідинах (кров, сеча), а також виявлення дефекту дегідрогенази кетокислот з розгалуженим ланцюгом у лейкоцитах крові та фібробластів.
У сечі з'являютьсяорганічні кислоти: 2-кетоізовалеріанова, 2-гідроксиізокапронова, 2-гідрокси-З-метил-п-валеріанова, а також 2-кетоізокапронова та ін. У крові та сечі акумулюються амінокислоти з розгалуженим ланцюгом з переважанням лейцину, ізолейцину.
Згодом результатхворобипов'язані з віком пацієнта під час встановлення діагнозу і з термінами початку специфічної дієтотерапії, і навіть залежить від ступеня досягнутого метаболічного контролю. Раннє встановлення діагнозу та адекватне лікування дозволяють запобігти розвитку ускладнень хвороби сечі із запахом кленового сиропу та домогтися нормальних показників розвитку дітей.
Додаткові методи дослідженнядозволяють виявити у дітей з БМЗКС низку структурних змін з боку ЦНС та метаболічних (лабораторних) симптомів. Так, при МРТ-дослідженні виявляються ознаки дифузного набряку мозкової тканини, зміни білої речовини, мозочка та базальних гангліїв.
Метаболічні порушенняхарактеризуютьсяацидозом, лактат-ацидозом, нерідко гіпоглікемією. З метою анте-/пренатальної діагностики проводиться прямий аналіз активності ЦХС на культурованих амніоцитах.
За наявності такої можливості проводиться пряме дослідження гена ЦПС, якщо в сім'ї кандидатного пацієнта є мутація.
Профілактика хвороби сечі із запахом кленового сиропу
Полягає у своєчасному виявленніБМЗКС(максимально ранньому). Можлива антенатальна діагностика хвороби – визначення складу органічних амінокислот в амніотичній рідині, дослідження ферментів в амніоцитах та клітинах хоріону.
Рутинне виявлення хвороби сечі із запахом кленового сиропу в пологових будинках України не здійснюється.
Лікування хвороби сечі із запахом кленового сиропу
Оскільки багато дітей з БМЗКС до моменту першого огляду лікарем вже перебувають у важкому стані, їм може знадобитися інтенсивна терапія, націлена на зниження в крові рівнів амінокислот з розгалуженим ланцюгом і відповідних кетокислот. Серед зазначених заходів: внутрішньовенні інфузії, за необхідності — перитонеальний діаліз та інші методи лікування.
У лікуванні класичноїБМЗКСвикористовується елективна трансплантація печінки, при ефективному здійсненні якої пацієнтам не потрібна дієта з обмеженням білка, що аліментарно надходить (рівні вмісту в крові лейцину, ізолейцину і валіну зазвичай нормалізуються вже через 6 годин після гепатотрансплантації). Оскільки можливості для трансплантації печінки у країнах СНД дуже обмежені, найважливішим методом лікування є дієтотерапія, що визначає подальший прогноз життя та здоров'я дітей із БМЗКС.
Прийом тіаміну показаний тільки пацієнтам з вітамін В залежною формою хвороби; при цьому ву більшості випадків вдається досягти клінічного та лабораторного ефекту (рекомендована доза тіаміну — 10 мг на добу та вище).