Імунологічні аспекти перинатальної патології у недоношених дітей

УДК 616-053.32/.34-091:612.017.11 На правах рукопису

Каракушикова Айгуль Садвакасівна

Імунологічні аспекти перинатальної патологіїу недоношених дітей

14.00.36 – алергологія та імунологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктори медичних наук

Роботу виконано в РДП Казахський Національний медичний університет імені С.Д. Асфендіярова Міністерства охорони здоров'я Республіки Казахстан

Вчений секретар об'єднаного

доктор медичних наук Аспетов Д.Р.

Вступ

Недоношені новонароджені становлять групу високого ризику розвитку у постнатальном періоді соматичної, неврологічної, інтелектуальної та сенсорної недостатності [А.Б. Пальчик, 2010; О.М. Бомбардирова, 2009; Л.М. Софронова, 2006]. Так, у структурі ранньої дитячої захворюваності на перинатальні ураження нервової системи у недоношених дітей становлять від 60% до 72%, органів дихання – 20-24%, внутрішньоутробної інфекції – 27,3%, затримка внутрішньоутробного розвитку 18 – 24% [Т.А. Заманська, 2009; В.І. Морозов, 2005; І.Б. Манухін, 2001].

Інтерес імунологів до реалізації перинатальної патології у недоношених дітей пояснюється тим, що у 50% випадків вони мають пренатальну, у 36% інтра- та неонатальну етіологію, що пов'язано з морфофункціональною незрілістю імунної системи та зниженням компенсаторно-адаптаційних можливостей організму недоношеного новонародженого [Н.Е. . Громада, 2009;М.Х. Кутбутдінова, 2008; О.Д. Іванов, 2007; Є.М. Васильєва, 2005; О.А. Ларіна, 2005; А.А. Воробйова, 2002; М.В. Дегтярьова, 2000].

На думку М.М. Володина (2004), стан імунної системи визначає виживання новонародженої дитини, особливість перебігу неонатального періоду життя, ефективність лікувальних та реабілітаційних заходів, а також ступінь інвалідизації, оскільки вона є однією з найчутливіше реагуючих на будь-які патогенні фактори та регулює функціонування систем гомеостазу. патологічних процесів

Сучасні вимоги до оцінки процесів адаптації новонародженої дитини передбачають комплексний підхід, що дозволяє охарактеризувати сукупність даних, що визначають онтогенез, як єдиний процес індивідуального розвитку дитини з урахуванням гетерохронності, нерівномірності та системності різних функціональних одиниць [L. Zheng, 2009; N. Roberton, 2008; W.A. Banks, 2005; F. Yan, 2004; А. Fanafoff, 2002]. Разом про те, більшість досліджень у цій галузі неонатології, побудовані вивчення окремих ланок імунітету [R. Blomgran, 2007; М. Eriksson, 2007; О.П. Ковтун, 2006; Г.С. Голосна, 2005], що не дозволяє точно оцінити складний взаємозв'язок імунних процесів, і не дає єдиного уявлення щодо багатьох аспектів імунологічного реагування недоношених дітей.

Важливість комплексного вивчення адаптаційних можливостей для своєчасного виявлення порушень рівноваги та взаємозв'язку імунних механізмів при патологічному процесі у недоношених дітей дозволить якісно та кількісно оцінити рівень значущості окремих позицій та визначити нові підходи до діагностики перинатальної патології [T.C. Darvill, 2009; Л.І. Корольов, 2007]. При цьому серйозною проблемою щодо імуннихпорушень є відсутність чіткого уявлення про вікову «умовну» норму показників імунологічної реактивності недоношених дітей, властивих різному гестаційному періоду. У багатьох роботах, недоношені новонароджені, які народилися при терміні 28-37 тижня гестації, зазвичай, об'єднуються в одну вікову групу та інтерпретація становлення імунних механізмів у цих дітей дуже приблизне та нерідко суперечливе [Е.В. Левітіна, 2002; S. Allan, 2002; Н.М. Володін, 2001]. До того ж, роботи [M.G. Hava, 2004; М. Rodriguez, 2001], що стосуються вивчення імунореактивності глибоконедоношених дітей з перинатальною патологією, що народилися до 28 тижня гестації, мають фрагментарний характер, а інформація, представлена в них, часто мало інформативна.

Проблемним питанням також є лабільність імунологічних показників, що залежать не тільки від гестаційного віку, виду патології, преморбідного тла, а й від генетичних факторів. Відомо, що багатьох захворювань характерний складний механізм формування фенотипу, основу якого взаємодія генетичних чинників із чинниками довкілля. Виходячи з сучасних уявлень про механізми розвитку перинатальної патології, одним із найпрогресивніших підходів є визначення генетичних маркерів розвитку патології у плода та новонародженого для ранньої діагностики та прогнозування перебігу захворювання в періоді новонародженості. Слід зазначити, що у доступній літературі відсутні дані щодо досліджень та пошуку поліморфних маркерів у генах-кандидатах з подальшою оцінкою індивідуального генетичного ризику реалізації перинатальної патології у недоношених новонароджених.

Крім того, недостатньо висвітлені питання динаміки відновлення функціональноїактивності імунної системи у недоношених з перинатальною патологією та можливості прогнозування результатів патології у постнеонатальному періоді життя дитини [І.П. Лукашевич, 2008; Е.М. Ахмадєєва, 2005; Y. Murata et al, 2005; К. Ballanyi, 2004; В.П. Чехонін, 2004].

Таким чином, необхідність вивчення та вирішення вищевказаних проблем забезпечують актуальність справжньої теми, пріоритетність її мети та завдань.

Мета: визначити роль імунної дисфункції в патогенезі перинатальної патології у недоношених дітей різного гестаційного віку на основі вивчення закономірностей становлення імуноцитокінової регуляції та її порушень з метою вдосконалення діагностики та прогнозування перебігу постнеонатального періоду життя, а також обґрунтування відповідності профілактичних та лікувальних заходів.

У процесі реалізації цієї мети вирішувалися такі конкретні задачі:

Вивчити онтогенетичні особливості імунного гомеостазу у недоношених дітей різного гестаційного віку.
Дати комплексну клініко-імунологічну характеристику стану недоношених дітей з різними видами перинатальної патології: перинатальною енцефалопатією, респіраторними порушеннями та затримкою внутрішньоутробного розвитку.
Оцінити діагностичну та прогностичну інформативність показників імунно-цитокінового статусу недоношених дітей з перинатальною патологією з урахуванням гестаційного віку.
Виявити особливості імунологічної реактивності у недоношених дітей при хронічній течії внутрішньоутробної цитомегаловірусної інфекції.
Визначити асоціацію поліморфізму алельних варіантів генів цитокінів та їх рецепторів у недоношених дітей із внутрішньоутробною цитомегаловірусною.інфекцією.
Обґрунтувати імунологічні індикатори прогнозування перебігу постнатального періоду життя у недоношених дітей із перинатальною патологією.

Наукова новизна

Вперше на основі комплексного аналізу великої сукупності імунологічних даних охарактеризовано особливості імунного статусу «умовно» здорових недоношених дітей 22-27, 28-33 та 34-36 тижнях гестаційного віку.

Вперше встановлено, що рівні продукції імунних медіаторів IL-1, IFN-, IL-2 та IL-10 є значущими маркерами порушень імунологічної регуляції при церебральній, респіраторній патології та затримці внутрішньоутробного розвитку у недоношених дітей і можуть використовуватися для діагностики та прогнозування перебігу захворювань постнатальному періоді (інноваційні патенти РК на винахід №0404.1; №0405.1; №0496.1).

В результаті проведених досліджень встановлено, що імунологічні порушення при перинатальній патології мають диференціальні відмінності залежно від гестаційного віку недоношеної дитини та виявляються: субкомпенсованим порушенням імунного статусу, виявленим при терміні 34-36 тижнів гестації; порушеним компенсованим станом, характерним для 28-33 тижнів гестації; декомпенсованим порушенням імунного статусу, визначеним у терміні 22-27 тижнів гестації.

Вперше встановлено варіанти імунних зрушень при хронічній течії внутрішньоутробної цитомегаловірусної інфекції, що є критеріями виділення гіпо- та гіперреактивних видів імунної відповіді у недоношених дітей.

Вперше проведено вивчення розподілу поліморфізму алельних варіантів генів IL-1Ra (rs4251961), IL-2Ra (rs12722489) та IL-10 (rs1800896) у «умовно» здорових недоношених дітей та недоношених дітей із внутрішньоутробною.інфекцією. Встановлено, що гомозиготний варіант генотипу А/А поліморфного локусу rs1800896 гена IL-10 асоційований з низьким рівнем продукції IL-10. Для гомозигот за алелями А rs12722489 гена IL2Ra виявлено ризик розвитку гіперрецепції IL-2Ra, порівняно з гомо- та гетерозиготами по алелях G. Доведено, що генетично обумовлена дисрегуляція продукції IL-10 та рецепції IL-2 російською інфекції призводить до різноспрямованих змін у вигляді зниження або підвищення імунної реактивності.

На підставі проведення моніторингу показників імуноцитокінового профілю при катамнестичному спостереженні недоношених дітей з перинатальною патологією в постнатальному періоді запропоновано алгоритм диспансерного спостереження.

Практична значимість

Запропоновано комплексні діагностичні та прогностичні клініко-імунологічні критерії оцінки стану здоров'я недоношених дітей різного гестаційного віку.

Обґрунтовано необхідність комплексного підходу до оцінки імунного статусу недоношених дітей, що дозволяє адекватно оцінювати характер, глибину та динаміку патологічного процесу. Встановлені зміни концентрації вільних цитокінів у сироватці крові дозволяють оцінити тяжкість та характер перебігу патології у недоношених дітей та розглядати їх як діагностичні та прогностичні маркери патологічного процесу.

Уточнено патогенетичні механізми формування таких видів перинатальної патології, як затримка внутрішньоутробного розвитку, церебральної та респіраторної патології, розроблено та використовується алгоритм діагностики перинатальної патології у практиці амбулаторно-поліклінічних служб (інноваційний патент на винахід РК №0846.1).

Виявлення асоціації поліморфних локусів rs1800896 гена IL-10 та rs12722489 гена IL2Ra відкриває нові перспективи у прогнозуванні перебігу хронічної внутрішньоутробної цитомегаловірусної інфекції у недоношених дітей.

Матеріали дослідження дають основу щодо ранньої, комплексної і більш об'єктивної діагностики патологічних станів у недоношених дітей із прогностичною оцінкою результатів патології.Практичну значимість для неонатологів, педіатрів, неврологів, організаторів охорони здоров'я мають:

- розроблений метод діагностики церебральної ішемії на основі показників цитокінового статусу у недоношених новонароджених, що дозволяє неврологам визначити тактику ведення, прогнозувати неврологічні та соматичні результати захворювання та ступінь відновлення втраченої функціональної активності ЦНС (інноваційний патент на винахід РК № 0404);

- виявлені особливості імунно-цитокінового профілю у недоношених новонароджених із внутрішньоутробною пневмонією дозволяють педіатрам розробити індивідуальні схеми спостереження та профілактики захворювань у зазначеного контингенту дітей (інноваційний патент на винахід РК № 0405.1);

- Запропонований спосіб оцінки неонатальної адаптації недоношених дітей, народжених із затримкою внутрішньоутробного розвитку, дозволить педіатрам провести корекцію в терапії (інноваційний патент РК № 0496.1).

Основні положення, що виносяться на захист